Efekti inhibicije CXCR4 receptora i fokalne adhezione kinaze u supresiji invazije i prevazilaženju rezistencije kod nesitnoćelijskog karcinoma pluća
Effects of CXCR4 receptor and focal adhesion kinase inhibition in suppressing invasion and overcoming drug resistance in non-small cell lung carcinoma
Apstrakt:
Rak pluća je najčešće dijagnostikovani tip malignih tumora i vodeći uzrok
smrti od malignih oboljenja. Na osnovu kliničke prognoze i odgovora na terapiju čak
85% raka pluća se svrstava u tip nesitnoćelijskog karcinoma pluća (NSCLC). Iako
manje agresivan od sitnoćelijskog karcinoma pluća (SCLC), NSCLC lošije odgovara
na terapiju. Dva najčešća uzroka neuspeha lečenja NSCLC-a klasičnom
hemioterapijom su pojave metastaza i rezistencije na citostatike. Ovi procesi su
regulisani brojnim signalnim molekulima, među kojima su i CXC hemokinski
receptor 4 (CXCR4) i fokalna adheziona kinaza (FAK), čije ciljano inhibiranje
predstavlja obećavajući pristup u lečenju NSCLC-a. Cilj ove studije je bio da se ispita
uloga CXCR4 i FAK-a u invazivnosti i rezistenciji NSCLC-a, kao i potencijal
inhibicije ovih molekula u supresiji invazije i reverziji rezistencije kod ovog tipa
karcinoma pluća. Konkretno, za ispitivanje uloge CXCR4 i FAK-a u invazivnosti
NSCLC-a uspostavljen je in vitro sistem ćelija sa različitim funkcionalnim statusom
p53 i PTEN tumor supresora, kao i in vivo ortotopni metastatski model NSCLC-a sa
p53/PTEN deficijentnim tumorima. U ispitivanom in vitro sistemu istovremena
inaktivacija p53 i PTEN tumor supresora dovela je do aktivacije CXCR4 i FAK
molekula i nishodnih signalnih molekula AKT-a i ERK-a, što je bilo praćeno
povećanjem invazivnog i migratornog potencijala ćelija. Primenom specifičnih
inhibitora CXCR4 i FAK-a, WZ811 i PF-573228, pokazan je potencijal primene
inhibicije ovih molekula u supresiji invazije i migracije p53-/PTEN- NSCLC ćelija,
kao i metastatskog širenja agresivnih p53/PTEN deficijentnih tumora u in vivo
modelu. U daljem toku studije za ispitivanje uloge CXCR4 i FAK-a u razvoju
rezistencije NSCLC-a na hemioterapiju korišćene su rezistentne ćelijske linije, NCIH460/
R i COR-L23, koje se odlikuju povećanom ekspresijom ABCB1, odnosno
ABCC1 transportera. Pokazano je da kombinovani tretmani inhibitorima CXCR4 i
FAK-a sa doksorubicinom (DOX) uspešno senzitizuju rezistentne ćelije na pomenuti
citostatik. Ispitujući mehanizam reverzije rezistencije utvrđeno je da kombinovani
tretmani smanjuju fosforilaciju FAK-a i AKT-a i dovode do aktivacije senescence-a.
Istovremeno sa senzitizacijom ćelija na DOX, kombinovanim tretmanima je uspešno
suprimirana i invazija rezistentnih ćelija. Imajući u vidu da su rezistencija na terapiju i metataziranje dva najvažnija
problema u lečenju NSCLC-a, rezultati studije pokazuju da ciljano inhibiranje
CXCR4 i FAK-a, kao i njihova kombinacija sa standardnim hemioterapeuticima,
može predstavljati dobar terapeutski pristup u lečenju ovog oboljenja.
Ključne reči:
CXCR4; FAK; p53; PTEN; Invazivnost; Doksorubicin; Rezistencija; ABCB1; ABCC1; Nesitnoćelijski karcinom plućaIzvor:
University of Belgrade, Faculty of Biology, 2018, 1-145Finansiranje / projekti:
- Identifikacija molekularnih markera za predikciju progresije tumora, odgovora na terapiju i ishoda bolesti (RS-MESTD-Integrated and Interdisciplinary Research (IIR or III)-41031)
URI
http://uvidok.rcub.bg.ac.rs/handle/123456789/2946https://radar.ibiss.bg.ac.rs/handle/123456789/3157