Efekti izoksantohumola na tretman solidnog i metastatskog melanoma: direktan uticaj i interakcija sa hemioterapijom
Effects of isoxanthohumol on the treatment of solid and metastatic melanoma: direct impact and interaction with chemotherapy
Апстракт:
Izoksantohumol (IXN), prenilflavonoid iz hmelja, poseduje spektar bioloških aktivnosti značajnih za tretman brojnih patoloških stanja. U ovoj studiji ispitivan je njegov uticaj na modelima solidnog i metastatskog melanoma in vitro i in vivo, u kontekstu samostalnog delovanja na ćelije melanoma različite agresivnosti i interakcije sa hemioterapijom. Pokazano je da su efekti IXN bili postojani na svim ćelijskim linijama melanoma ‒ od nisko invazivne forme B16 poreklom iz miša, preko visoko invazivne linije humanog porekla A-375, do metastatskog klona B16-F10. Pored inhibicije proliferacije uočene na svim linijama, tretman IXN doveo je do diferencijacije i gubitka pluripotentnih svojstava B16 i A-375 ćelija, uz prisustvo apoptoze i značajne promene u signalnim putevima relevantnim za ove procese. Sa druge strane, IXN je uz indukciju programirane ćelijske smrti tipa I i II na klonu B16-F10, smanjio klonogeni potencijal populacije preživelih ćelija i, narušavajući integrinsku signalizaciju, redukovao adhezivnost, migratornost i invazivnost. Pored jasnog trenda u supresiji solidnog, a posebno metastatskog melanoma, IXN je potencirao delovanje paklitaksela (PCT) in vitro i in vivo. Za razliku od paralelnog tretmana, aplikovanje IXN 7 sukcesivnih dana pre početka hemioterapije učinilo je efikasnom subterapeutsku dozu PCT u modelu singenog metastatskog melanoma. Ovaj podatak je, uz histopatološku potvrdu promene fenotipa ćelija u metastazama, podvukao važnost indukcije diferencijacije u kasnijem učinku hemioterapije. Opisani rezultati predstavljaju prvi dokaz antitumorske aktivnosti IXN in vivo, kao i značajan doprinos novom konceptu diferencijacione terapije u lečenju solidnih i metastatskih maligniteta.
Кључне речи:
melanom; prenilflavonoidi; hemioterapija; apoptoza; autofagija; diferencijacija; adhezija; migracija; invazija; hemosenzitizacijaИзвор:
Faculty of Biology, University of Belgrade, 2021, 1-112Финансирање / пројекти:
- Молекуларни механизми физиолошке и фармаколошке контроле инфламације и канцера (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-173013)