Redoks-posredovani mehanizmi farmakoloških efekata ibogaina na ženke pacova
Redox-mediated mechanisms of ibogaine pharmacological effects on female rats
Апстракт:
Ibogain je indolni alkaloid izolovan iz korena iboge (Tabernanthe iboga Baill.) koji se u alternativnoj medicini koristi kao antiadiktivni agens čija je upotreba povezana sa rizicima koji uključuju aritmije sa smrtnim ishodom. Pored neposrednih farmakoloških efekata koji se ostvaruju interakcijom sa više tipova receptora, ibogain još uvek nepoznatim mehanizmom dovodi do pražnjenja ATP rezervi, povećanja stope energetskog metabolizma i stvaranja ROS, kao i do povećanja aktivnosti antioksidativnih enzima. Cilj ove disertacije je bio da kombinacijom in vivo (per os) tretmana i ex vivo eksperimenata na izolovanim organima utvrdi vrstu i mehanizme fiziološke reaktivnosti ibogaina, i eventualne ROS posredovane efekte. Pošto su biološka dostupnost ibogaina i efekti na nivou CNS veći kod ženki nego kod mužjaka, eksperimenti u ovoj disertaciji su izvedeni na ženkama. Pokazano je da per os tretman ima umeren glikogenolitički efekat u jetri. Promene u redoks ravnoteži su izrazito tkivno specifične bez jasne dozne (1 ili 20 mg/kg) ili vremenske (6 ili 24 sata) zavisnosti. Ibogain izaziva akutnu nekrozu kardiomiocita koja bi mogla da bude uzrok potencijalno fatalnih aritmija. Mehanizam delovanja ibogaina na fiziološkom nivou nije direktno povezan sa promenom koncentracije ATP, već uključuje dominantno interakciju sa receptorima: farmakološki efekti na kontraktilnu aktivnost izolovanog uterusa se ostvaruju interakcijom sa 5-HT receptorima, dok su promene u aktivnosti antioksidativnih enzima posredovane β-adrenergičkim receptorima i KATP kanalima. Njihova blokada sprečava porast aktivnosti antioksidativnih enzima. Iako smatran generalnim pro-antioksidantom, efekti ibogaina su izrazito tkivno specifični i zavise od zastupljenosti receptora preko kojih ibogain ostvaruje svoje efekat.