TY  - JOUR
AU  - Milanović, Desanka
AU  - Pešić, Vesna
AU  - Lončarević-Vasiljković, Nataša
AU  - Pavković, Željko
AU  - Popić, Jelena
AU  - Kanazir, Selma
AU  - Jevtović-Todorović, Vesna
AU  - Ruždijić, Sabera
PY  - 2016
UR  - http://radar.ibiss.bg.ac.rs/handle/123456789/5457
AB  - A number of experimental studies have reported that exposure to common, clinically used anesthetics induce extensive neuroapoptosis and cognitive impairment when applied to young rodents, up to 2 weeks old, in phase of rapid synaptogenesis. Propofol is the most used general anesthetic in clinical practice whose mechanisms of neurotoxicity on the developing brain remains to be examined in depth. This study investigated effects of different exposures to propofol anesthesia on Fas receptor and Fas ligand expressions, which mediate proapoptotic and proinflammation signaling in the brain. Propofol (20 mg/kg) was administered to 7-day-old rats in multiple doses sufficient to maintain 2-, 4- and 6-h duration of anesthesia. Animals were sacrificed at 0, 4, 16 and 24 h after termination of anesthesia. It was found that propofol anesthesia induced Fas/FasL and downstream caspase-8 expression more prominently in the thalamus than in the cortex. Opposite, Bcl-2 and caspase-9, markers of intrinsic pathway activation, were shown to be more influenced by propofol treatment in the cortex. Further, we have established upregulation of caspase-1 and IL-1β cytokine transcription as well as subsequent activation of microglia that is potentially associated with brain inflammation. Behavioral analyses revealed that P35 and P60 animals, neonatally exposed to propofol, had significantly higher motor activity during three consecutive days of testing in the open field, though formation of the intersession habituation was not prevented. This data, together with our previous results, contributes to elucidation of complex mechanisms of propofol toxicity in developing brain.
PB  - New York: Springer
T2  - Neurotoxicity Research
T1  - The Fas Ligand/Fas Death Receptor Pathways Contribute to Propofol-Induced Apoptosis and Neuroinflammation in the Brain of Neonatal Rats
IS  - 3
VL  - 30
DO  - 10.1007/s12640-016-9629-1
SP  - 434
EP  - 452
ER  - 

@article{
author = "Milanović, Desanka and Pešić, Vesna and Lončarević-Vasiljković, Nataša and Pavković, Željko and Popić, Jelena and Kanazir, Selma and Jevtović-Todorović, Vesna and Ruždijić, Sabera",
year = "2016",
abstract = "A number of experimental studies have reported that exposure to common, clinically used anesthetics induce extensive neuroapoptosis and cognitive impairment when applied to young rodents, up to 2 weeks old, in phase of rapid synaptogenesis. Propofol is the most used general anesthetic in clinical practice whose mechanisms of neurotoxicity on the developing brain remains to be examined in depth. This study investigated effects of different exposures to propofol anesthesia on Fas receptor and Fas ligand expressions, which mediate proapoptotic and proinflammation signaling in the brain. Propofol (20 mg/kg) was administered to 7-day-old rats in multiple doses sufficient to maintain 2-, 4- and 6-h duration of anesthesia. Animals were sacrificed at 0, 4, 16 and 24 h after termination of anesthesia. It was found that propofol anesthesia induced Fas/FasL and downstream caspase-8 expression more prominently in the thalamus than in the cortex. Opposite, Bcl-2 and caspase-9, markers of intrinsic pathway activation, were shown to be more influenced by propofol treatment in the cortex. Further, we have established upregulation of caspase-1 and IL-1β cytokine transcription as well as subsequent activation of microglia that is potentially associated with brain inflammation. Behavioral analyses revealed that P35 and P60 animals, neonatally exposed to propofol, had significantly higher motor activity during three consecutive days of testing in the open field, though formation of the intersession habituation was not prevented. This data, together with our previous results, contributes to elucidation of complex mechanisms of propofol toxicity in developing brain.",
publisher = "New York: Springer",
journal = "Neurotoxicity Research",
title = "The Fas Ligand/Fas Death Receptor Pathways Contribute to Propofol-Induced Apoptosis and Neuroinflammation in the Brain of Neonatal Rats",
number = "3",
volume = "30",
doi = "10.1007/s12640-016-9629-1",
pages = "434-452"
}

Milanović, D., Pešić, V., Lončarević-Vasiljković, N., Pavković, Ž., Popić, J., Kanazir, S., Jevtović-Todorović, V.,& Ruždijić, S.. (2016). The Fas Ligand/Fas Death Receptor Pathways Contribute to Propofol-Induced Apoptosis and Neuroinflammation in the Brain of Neonatal Rats. in Neurotoxicity Research
New York: Springer., 30(3), 434-452.
https://doi.org/10.1007/s12640-016-9629-1

Milanović D, Pešić V, Lončarević-Vasiljković N, Pavković Ž, Popić J, Kanazir S, Jevtović-Todorović V, Ruždijić S. The Fas Ligand/Fas Death Receptor Pathways Contribute to Propofol-Induced Apoptosis and Neuroinflammation in the Brain of Neonatal Rats. in Neurotoxicity Research. 2016;30(3):434-452.
doi:10.1007/s12640-016-9629-1 .

Milanović, Desanka, Pešić, Vesna, Lončarević-Vasiljković, Nataša, Pavković, Željko, Popić, Jelena, Kanazir, Selma, Jevtović-Todorović, Vesna, Ruždijić, Sabera, "The Fas Ligand/Fas Death Receptor Pathways Contribute to Propofol-Induced Apoptosis and Neuroinflammation in the Brain of Neonatal Rats" in Neurotoxicity Research, 30, no. 3 (2016):434-452,
https://doi.org/10.1007/s12640-016-9629-1 . .

TY  - JOUR
AU  - Popić, Jelena
AU  - Pešić, Vesna
AU  - Milanović, Desanka
AU  - Todorović, Smilja
AU  - Kanazir, Selma
AU  - Jevtović-Todorović, Vesna
AU  - Ruždijić, Sabera
PY  - 2012
UR  - https://radar.ibiss.bg.ac.rs/handle/123456789/4125
AB  - Several studies have revealed a role for neurotrophins in anesthesia-induced neurotoxicity in the developing brain. In this study we monitored the spatial and temporal expression of neurotrophic signaling molecules in the brain of 14-day-old (PND14) Wistar rats after the application of a single propofol dose (25 mg/kg i.p). The structures of interest were the cortex and thalamus as the primary areas of anesthetic actions. Changes of the protein levels of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and nerve growth factor (NGF), their activated receptors tropomyosin-related kinase (TrkA and TrkB) and downstream kinases Akt and the extracellular signal regulated kinase (ERK) were assessed by Western immunoblot analysis at different time points during the first 24 h after the treatment, as well as the expression of cleaved caspase-3 fragment. Fluoro-Jade B staining was used to follow the appearance of degenerating neurons. The obtained results show that the treatment caused marked alterations in levels of the examined neurotrophins, their receptors and downstream effector kinases. However, these changes were not associated with increased neurodegeneration in either the cortex or the thalamus. These results indicate that in the brain of PND14 rats, the interaction between Akt/ERK signaling might be one of important part of endogenous defense mechanisms, which the developing brain utilizes to protect itself from potential anesthesia-induced damage. Elucidation of the underlying molecular mechanisms will improve our understanding of the age-dependent component of anesthesia-induced neurotoxicity.
PB  - San Francisco:the Public Library of Science (PLOS)
T2  - PLoS One
T1  - Propofol-induced changes in neurotrophic signaling in the developing nervous system in vivo
IS  - 4
VL  - 7
DO  - 10.1371/journal.pone.0034396
SP  - e34396
ER  - 

@article{
author = "Popić, Jelena and Pešić, Vesna and Milanović, Desanka and Todorović, Smilja and Kanazir, Selma and Jevtović-Todorović, Vesna and Ruždijić, Sabera",
year = "2012",
abstract = "Several studies have revealed a role for neurotrophins in anesthesia-induced neurotoxicity in the developing brain. In this study we monitored the spatial and temporal expression of neurotrophic signaling molecules in the brain of 14-day-old (PND14) Wistar rats after the application of a single propofol dose (25 mg/kg i.p). The structures of interest were the cortex and thalamus as the primary areas of anesthetic actions. Changes of the protein levels of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and nerve growth factor (NGF), their activated receptors tropomyosin-related kinase (TrkA and TrkB) and downstream kinases Akt and the extracellular signal regulated kinase (ERK) were assessed by Western immunoblot analysis at different time points during the first 24 h after the treatment, as well as the expression of cleaved caspase-3 fragment. Fluoro-Jade B staining was used to follow the appearance of degenerating neurons. The obtained results show that the treatment caused marked alterations in levels of the examined neurotrophins, their receptors and downstream effector kinases. However, these changes were not associated with increased neurodegeneration in either the cortex or the thalamus. These results indicate that in the brain of PND14 rats, the interaction between Akt/ERK signaling might be one of important part of endogenous defense mechanisms, which the developing brain utilizes to protect itself from potential anesthesia-induced damage. Elucidation of the underlying molecular mechanisms will improve our understanding of the age-dependent component of anesthesia-induced neurotoxicity.",
publisher = "San Francisco:the Public Library of Science (PLOS)",
journal = "PLoS One",
title = "Propofol-induced changes in neurotrophic signaling in the developing nervous system in vivo",
number = "4",
volume = "7",
doi = "10.1371/journal.pone.0034396",
pages = "e34396"
}

Popić, J., Pešić, V., Milanović, D., Todorović, S., Kanazir, S., Jevtović-Todorović, V.,& Ruždijić, S.. (2012). Propofol-induced changes in neurotrophic signaling in the developing nervous system in vivo. in PLoS One
San Francisco:the Public Library of Science (PLOS)., 7(4), e34396.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034396

Popić J, Pešić V, Milanović D, Todorović S, Kanazir S, Jevtović-Todorović V, Ruždijić S. Propofol-induced changes in neurotrophic signaling in the developing nervous system in vivo. in PLoS One. 2012;7(4):e34396.
doi:10.1371/journal.pone.0034396 .

Popić, Jelena, Pešić, Vesna, Milanović, Desanka, Todorović, Smilja, Kanazir, Selma, Jevtović-Todorović, Vesna, Ruždijić, Sabera, "Propofol-induced changes in neurotrophic signaling in the developing nervous system in vivo" in PLoS One, 7, no. 4 (2012):e34396,
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034396 . .

TY  - JOUR
AU  - Lončarević-Vasiljković, Nataša
AU  - Pešić, Vesna
AU  - Todorović, Smilja
AU  - Popić, Jelena
AU  - Smiljanić, Kosara
AU  - Milanović, Desanka
AU  - Ruždijić, Sabera
AU  - Kanazir, Selma
PY  - 2012
UR  - https://radar.ibiss.bg.ac.rs/handle/123456789/4134
AB  - Traumatic brain injury (TBI) is a widespread cause of death and a major source of adult disability. Subsequent pathological events occurring in the brain after TBI, referred to as secondary injury, continue to damage surrounding tissue resulting in substantial neuronal loss. One of the hallmarks of the secondary injury process is microglial activation resulting in increased cytokine production. Notwithstanding that recent studies demonstrated that caloric restriction (CR) lasting several months prior to an acute TBI exhibits neuroprotective properties, understanding how exactly CR influences secondary injury is still unclear. The goal of the present study was to examine whether CR (50% of daily food intake for 3 months) alleviates the effects of secondary injury on neuronal loss following cortical stab injury (CSI). To this end, we examined the effects of CR on the microglial activation, tumor necrosis factor-α (TNF-α) and caspase-3 expression in the ipsilateral (injured) cortex of the adult rats during the recovery period (from 2 to 28 days) after injury. Our results demonstrate that CR prior to CSI suppresses microglial activation, induction of TNF-α and caspase-3, as well as neurodegeneration following injury. These results indicate that CR strongly attenuates the effects of secondary injury, thus suggesting that CR may increase the successful outcome following TBI.
PB  - San Francisco:the Public Library of Science (PLOS)
T2  - PLoS One
T1  - Caloric restriction suppresses microglial activation and prevents neuroapoptosis following cortical injury in rats
IS  - 5
VL  - 7
DO  - 10.1371/journal.pone.0037215
SP  - e37215
ER  - 

@article{
author = "Lončarević-Vasiljković, Nataša and Pešić, Vesna and Todorović, Smilja and Popić, Jelena and Smiljanić, Kosara and Milanović, Desanka and Ruždijić, Sabera and Kanazir, Selma",
year = "2012",
abstract = "Traumatic brain injury (TBI) is a widespread cause of death and a major source of adult disability. Subsequent pathological events occurring in the brain after TBI, referred to as secondary injury, continue to damage surrounding tissue resulting in substantial neuronal loss. One of the hallmarks of the secondary injury process is microglial activation resulting in increased cytokine production. Notwithstanding that recent studies demonstrated that caloric restriction (CR) lasting several months prior to an acute TBI exhibits neuroprotective properties, understanding how exactly CR influences secondary injury is still unclear. The goal of the present study was to examine whether CR (50% of daily food intake for 3 months) alleviates the effects of secondary injury on neuronal loss following cortical stab injury (CSI). To this end, we examined the effects of CR on the microglial activation, tumor necrosis factor-α (TNF-α) and caspase-3 expression in the ipsilateral (injured) cortex of the adult rats during the recovery period (from 2 to 28 days) after injury. Our results demonstrate that CR prior to CSI suppresses microglial activation, induction of TNF-α and caspase-3, as well as neurodegeneration following injury. These results indicate that CR strongly attenuates the effects of secondary injury, thus suggesting that CR may increase the successful outcome following TBI.",
publisher = "San Francisco:the Public Library of Science (PLOS)",
journal = "PLoS One",
title = "Caloric restriction suppresses microglial activation and prevents neuroapoptosis following cortical injury in rats",
number = "5",
volume = "7",
doi = "10.1371/journal.pone.0037215",
pages = "e37215"
}

Lončarević-Vasiljković, N., Pešić, V., Todorović, S., Popić, J., Smiljanić, K., Milanović, D., Ruždijić, S.,& Kanazir, S.. (2012). Caloric restriction suppresses microglial activation and prevents neuroapoptosis following cortical injury in rats. in PLoS One
San Francisco:the Public Library of Science (PLOS)., 7(5), e37215.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037215

Lončarević-Vasiljković N, Pešić V, Todorović S, Popić J, Smiljanić K, Milanović D, Ruždijić S, Kanazir S. Caloric restriction suppresses microglial activation and prevents neuroapoptosis following cortical injury in rats. in PLoS One. 2012;7(5):e37215.
doi:10.1371/journal.pone.0037215 .

Lončarević-Vasiljković, Nataša, Pešić, Vesna, Todorović, Smilja, Popić, Jelena, Smiljanić, Kosara, Milanović, Desanka, Ruždijić, Sabera, Kanazir, Selma, "Caloric restriction suppresses microglial activation and prevents neuroapoptosis following cortical injury in rats" in PLoS One, 7, no. 5 (2012):e37215,
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037215 . .

TY  - THES
AU  - Popić, Jelena
PY  - 2012
UR  - http://eteze.bg.ac.rs/application/showtheses?thesesId=38
UR  - https://fedorabg.bg.ac.rs/fedora/get/o:2344/bdef:Content/download
UR  - http://vbs.rs/scripts/cobiss?command=DISPLAY&base=70036&RID=41535247
UR  - http://nardus.mpn.gov.rs/123456789/2034
UR  - https://radar.ibiss.bg.ac.rs/handle/123456789/2407
AB  - Neurotrofini čine familiju signalnih molekula sa brojnim uticajima na rast, preživljavanje, diferencijaciju i sinaptičku plastičnost postmitotskih neurona, kako u adultnom mozgu, tako i u mozgu tokom razvića. Neurotrofini (BDNF, NGF) se sa određenim afinitetom vezuju za Trk receptore, iniciraju njihovu dimerizaciju i autofosforilaciju i na taj način se pokreće aktivacija signalnih puteva kao što su PI3K/Akt i MAPK/ERK. Akt i ERK kinaze imaju ključne regulatorne uloge u mozgu u procesima kao što su neuronalna proliferacija, diferencijacija, razviće, migracija, preživljavanje i dugotrajna sinaptička plastičnost. Aktivan (fosforilisan) Akt štiti ćeliju od apoptoze tako što stimuliše ekspresiju proteina koji favorizuju preživljavanje ćelija i sa druge strane inhibira egzekutorske kaspaze. Aktivacija ERK1/2 kinaze pomoviše preživljavanje, međutim u određenim uslovima ERK1/2 može imati i pro-apoptotske odlike. S obzirom da je uloga neurotrofina u neurotoksičnosti koja je indukovana anestezijom tokom ranog postnatalnog razvića pokazana u nekoliko studija, cilj ove doktorske disertacije je bio da se na molekulskom nivou ispitaju promene u signalnom putu neurotrofina koje nastaju u kori i talamusu postnatalnih pacova nakon primene anestetske doze propofola, kao i da se utvrdi potencijal tretmana da indukuje ćelijsku smrt i/ili promene u sinaptičkoj plastičnosti.
Nakon jednokratne primene propofola (25 mg/kg i.p.) ispitana je vremenska i prostorna ekspresija neurotrofina BDNF i NGF, njihovih aktiviranih receptora TrkB, TrkA i p75 receptora, kao i nishodnih kinaza Akt i ERK kod 14 dana starih (PND14) pacova. Ispitan je i potencijal propofolskog tretman da indukuje ćelijsku smrt, praćenjem ekspresije TNF-α, TNFR1, aktivnog fragmenta kaspaze-3, njegovog inhibitora XIAP proteina, kao i transkripcionog faktora NFκB. Finalno je ispitivan potencijal propofolskog tretmana da indukuje promene u ekspresiji markera sinaptičke plastičnosti (MAP-2, drebrina, GAP-43, sinaptofizina, sinukleina-1 i N-kadherina). Promene su praćene u kori i talamusu kao primarnim ciljevima dejstva anestetskog delovanja. Primenom sledećih metoda Western blot analize, RT- i PCR-a u realnom
vremenu ispitivane su promene u ekspresiji ciljnih proteina i iRNK, a primenom Fluoro-žad B histološkog bojenja analizirana je pojava neurona u degeneraciji.
Dobijeni rezultati su pokazali da je propofolski tretman doveo do značajnih promena u nivoima ispitivanih neurotrofina, njihovih receptora i nishodnih efektorskih kinaza. Ove promene nisu povezane sa povećanom neurodegeneracijom ni u kori, ni u talamusu, ali su detektovane značajne promene u zastupljenosti ispitivanih markera sinaptičke plastičnosti. Naši podaci pokazuju da je ekspresija neurotrofina BDNF i NGF različito regulisana u odgovoru na propofolski tretman i da se najznačajnije promene u PND14 mozgu odigravaju preko BDNF signalnog puta i u znatno manjoj meri preko NGF signalnog puta. Smatramo da prekomerna ekspresjia BDNF-a u našem eksperimentalnom modelu nije isključivo ograničena na neuronalno preživljavanje, već i na određene aspekte sinaptičke plastičnosti. Pored promene u ekspresiji neurotrofina, propofolski tretman je indukovao promene u ekspresiji Akt i ERK kinaza na regionalno-specifičan način. Fluoro-žad B histohemijsko bojenje nije pokazalo neuronalnu degeneraciju, uprkos prolaznom povećanju u ekspresiji aktivnog fragmenta kaspaze-3. Detektovane su značajne regionalno-specifične promene u ekspresiji markera sinaptičke plastičnosti nakon propofolskog tretmana.
Možemo zaključiti da opšti anestetik propofol ispoljava kompleksne efekte na neurotrofine i njihove nishodne signalne puteve u mozgu pacova tokom ranog postnatalnog razvića. Dobijeni rezultati ukazuju da u mozgu PND14 životinja aktivacija Akt i ERK signalnih puteva predstavlja važan aspekt endogenih odbrambenih mehanizama kojim se mladi mozak štiti od potencijalnih neželjenih efekata izazvanih jednokratnom primenom propofola. Balansirana ekspresija ove dve kinaze u istom regionu mozga je važna za odgovarajući izlazni signal i povoljan fiziološki ishod. Preciznije razjašnjenje molekulskih mehanizama koji se pokreću nakon izlaganja mladih eksperimentalnih životinja opštoj anesteziji može pomoći u boljem razumevanju starosno-zavisne komponente neurotoksičnosti i neuroplastičnosti koje izaziva primena opštih anestetika u kliničkoj pedijatriji.
AB  - Neurotrofini čine familiju signalnih molekula sa brojnim uticajima na rast, preživljavanje, diferencijaciju i sinaptičku plastičnost postmitotskih neurona, kako u adultnom mozgu, tako i u mozgu tokom razvića. Neurotrofini (BDNF, NGF) se sa određenim afinitetom vezuju za Trk receptore, iniciraju njihovu dimerizaciju i autofosforilaciju i na taj način se pokreće aktivacija signalnih puteva kao što su PI3K/Akt i MAPK/ERK. Akt i ERK kinaze imaju ključne regulatorne uloge u mozgu u procesima kao što su neuronalna proliferacija, diferencijacija, razviće, migracija, preživljavanje i dugotrajna sinaptička plastičnost. Aktivan (fosforilisan) Akt štiti ćeliju od apoptoze tako što stimuliše ekspresiju proteina koji favorizuju preživljavanje ćelija i sa druge strane inhibira egzekutorske kaspaze. Aktivacija ERK1/2 kinaze pomoviše preživljavanje, međutim u određenim uslovima ERK1/2 može imati i pro-apoptotske odlike. S obzirom da je uloga neurotrofina u neurotoksičnosti koja je indukovana anestezijom tokom ranog postnatalnog razvića pokazana u nekoliko studija, cilj ove doktorske disertacije je bio da se na molekulskom nivou ispitaju promene u signalnom putu neurotrofina koje nastaju u kori i talamusu postnatalnih pacova nakon primene anestetske doze propofola, kao i da se utvrdi potencijal tretmana da indukuje ćelijsku smrt i/ili promene u sinaptičkoj plastičnosti.
Nakon jednokratne primene propofola (25 mg/kg i.p.) ispitana je vremenska i prostorna ekspresija neurotrofina BDNF i NGF, njihovih aktiviranih receptora TrkB, TrkA i p75 receptora, kao i nishodnih kinaza Akt i ERK kod 14 dana starih (PND14) pacova. Ispitan je i potencijal propofolskog tretman da indukuje ćelijsku smrt, praćenjem ekspresije TNF-α, TNFR1, aktivnog fragmenta kaspaze-3, njegovog inhibitora XIAP proteina, kao i transkripcionog faktora NFκB. Finalno je ispitivan potencijal propofolskog tretmana da indukuje promene u ekspresiji markera sinaptičke plastičnosti (MAP-2, drebrina, GAP-43, sinaptofizina, sinukleina-1 i N-kadherina). Promene su praćene u kori i talamusu kao primarnim ciljevima dejstva anestetskog delovanja. Primenom sledećih metoda Western blot analize, RT- i PCR-a u realnom
vremenu ispitivane su promene u ekspresiji ciljnih proteina i iRNK, a primenom Fluoro-žad B histološkog bojenja analizirana je pojava neurona u degeneraciji.
Dobijeni rezultati su pokazali da je propofolski tretman doveo do značajnih promena u nivoima ispitivanih neurotrofina, njihovih receptora i nishodnih efektorskih kinaza. Ove promene nisu povezane sa povećanom neurodegeneracijom ni u kori, ni u talamusu, ali su detektovane značajne promene u zastupljenosti ispitivanih markera sinaptičke plastičnosti. Naši podaci pokazuju da je ekspresija neurotrofina BDNF i NGF različito regulisana u odgovoru na propofolski tretman i da se najznačajnije promene u PND14 mozgu odigravaju preko BDNF signalnog puta i u znatno manjoj meri preko NGF signalnog puta. Smatramo da prekomerna ekspresjia BDNF-a u našem eksperimentalnom modelu nije isključivo ograničena na neuronalno preživljavanje, već i na određene aspekte sinaptičke plastičnosti. Pored promene u ekspresiji neurotrofina, propofolski tretman je indukovao promene u ekspresiji Akt i ERK kinaza na regionalno-specifičan način. Fluoro-žad B histohemijsko bojenje nije pokazalo neuronalnu degeneraciju, uprkos prolaznom povećanju u ekspresiji aktivnog fragmenta kaspaze-3. Detektovane su značajne regionalno-specifične promene u ekspresiji markera sinaptičke plastičnosti nakon propofolskog tretmana.
Možemo zaključiti da opšti anestetik propofol ispoljava kompleksne efekte na neurotrofine i njihove nishodne signalne puteve u mozgu pacova tokom ranog postnatalnog razvića. Dobijeni rezultati ukazuju da u mozgu PND14 životinja aktivacija Akt i ERK signalnih puteva predstavlja važan aspekt endogenih odbrambenih mehanizama kojim se mladi mozak štiti od potencijalnih neželjenih efekata izazvanih jednokratnom primenom propofola. Balansirana ekspresija ove dve kinaze u istom regionu mozga je važna za odgovarajući izlazni signal i povoljan fiziološki ishod. Preciznije razjašnjenje molekulskih mehanizama koji se pokreću nakon izlaganja mladih eksperimentalnih životinja opštoj anesteziji može pomoći u boljem razumevanju starosno-zavisne komponente neurotoksičnosti i neuroplastičnosti koje izaziva primena opštih anestetika u kliničkoj pedijatriji.
PB  - Belgrade: University of Belgrade, Faculty of Biology
T2  - University of Belgrade, Faculty of Biology
T1  - Uticaj propofola na signalni put neurotrofina u prednjem mozgu pacova starih 14 dana
T1  - Propofol-induced changes in neurotrophic signaling in 14-day-old rat forebrain
SP  - 1
EP  - 140
UR  - https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_2034
ER  - 

@phdthesis{
author = "Popić, Jelena",
year = "2012",
abstract = "Neurotrofini čine familiju signalnih molekula sa brojnim uticajima na rast, preživljavanje, diferencijaciju i sinaptičku plastičnost postmitotskih neurona, kako u adultnom mozgu, tako i u mozgu tokom razvića. Neurotrofini (BDNF, NGF) se sa određenim afinitetom vezuju za Trk receptore, iniciraju njihovu dimerizaciju i autofosforilaciju i na taj način se pokreće aktivacija signalnih puteva kao što su PI3K/Akt i MAPK/ERK. Akt i ERK kinaze imaju ključne regulatorne uloge u mozgu u procesima kao što su neuronalna proliferacija, diferencijacija, razviće, migracija, preživljavanje i dugotrajna sinaptička plastičnost. Aktivan (fosforilisan) Akt štiti ćeliju od apoptoze tako što stimuliše ekspresiju proteina koji favorizuju preživljavanje ćelija i sa druge strane inhibira egzekutorske kaspaze. Aktivacija ERK1/2 kinaze pomoviše preživljavanje, međutim u određenim uslovima ERK1/2 može imati i pro-apoptotske odlike. S obzirom da je uloga neurotrofina u neurotoksičnosti koja je indukovana anestezijom tokom ranog postnatalnog razvića pokazana u nekoliko studija, cilj ove doktorske disertacije je bio da se na molekulskom nivou ispitaju promene u signalnom putu neurotrofina koje nastaju u kori i talamusu postnatalnih pacova nakon primene anestetske doze propofola, kao i da se utvrdi potencijal tretmana da indukuje ćelijsku smrt i/ili promene u sinaptičkoj plastičnosti.
Nakon jednokratne primene propofola (25 mg/kg i.p.) ispitana je vremenska i prostorna ekspresija neurotrofina BDNF i NGF, njihovih aktiviranih receptora TrkB, TrkA i p75 receptora, kao i nishodnih kinaza Akt i ERK kod 14 dana starih (PND14) pacova. Ispitan je i potencijal propofolskog tretman da indukuje ćelijsku smrt, praćenjem ekspresije TNF-α, TNFR1, aktivnog fragmenta kaspaze-3, njegovog inhibitora XIAP proteina, kao i transkripcionog faktora NFκB. Finalno je ispitivan potencijal propofolskog tretmana da indukuje promene u ekspresiji markera sinaptičke plastičnosti (MAP-2, drebrina, GAP-43, sinaptofizina, sinukleina-1 i N-kadherina). Promene su praćene u kori i talamusu kao primarnim ciljevima dejstva anestetskog delovanja. Primenom sledećih metoda Western blot analize, RT- i PCR-a u realnom
vremenu ispitivane su promene u ekspresiji ciljnih proteina i iRNK, a primenom Fluoro-žad B histološkog bojenja analizirana je pojava neurona u degeneraciji.
Dobijeni rezultati su pokazali da je propofolski tretman doveo do značajnih promena u nivoima ispitivanih neurotrofina, njihovih receptora i nishodnih efektorskih kinaza. Ove promene nisu povezane sa povećanom neurodegeneracijom ni u kori, ni u talamusu, ali su detektovane značajne promene u zastupljenosti ispitivanih markera sinaptičke plastičnosti. Naši podaci pokazuju da je ekspresija neurotrofina BDNF i NGF različito regulisana u odgovoru na propofolski tretman i da se najznačajnije promene u PND14 mozgu odigravaju preko BDNF signalnog puta i u znatno manjoj meri preko NGF signalnog puta. Smatramo da prekomerna ekspresjia BDNF-a u našem eksperimentalnom modelu nije isključivo ograničena na neuronalno preživljavanje, već i na određene aspekte sinaptičke plastičnosti. Pored promene u ekspresiji neurotrofina, propofolski tretman je indukovao promene u ekspresiji Akt i ERK kinaza na regionalno-specifičan način. Fluoro-žad B histohemijsko bojenje nije pokazalo neuronalnu degeneraciju, uprkos prolaznom povećanju u ekspresiji aktivnog fragmenta kaspaze-3. Detektovane su značajne regionalno-specifične promene u ekspresiji markera sinaptičke plastičnosti nakon propofolskog tretmana.
Možemo zaključiti da opšti anestetik propofol ispoljava kompleksne efekte na neurotrofine i njihove nishodne signalne puteve u mozgu pacova tokom ranog postnatalnog razvića. Dobijeni rezultati ukazuju da u mozgu PND14 životinja aktivacija Akt i ERK signalnih puteva predstavlja važan aspekt endogenih odbrambenih mehanizama kojim se mladi mozak štiti od potencijalnih neželjenih efekata izazvanih jednokratnom primenom propofola. Balansirana ekspresija ove dve kinaze u istom regionu mozga je važna za odgovarajući izlazni signal i povoljan fiziološki ishod. Preciznije razjašnjenje molekulskih mehanizama koji se pokreću nakon izlaganja mladih eksperimentalnih životinja opštoj anesteziji može pomoći u boljem razumevanju starosno-zavisne komponente neurotoksičnosti i neuroplastičnosti koje izaziva primena opštih anestetika u kliničkoj pedijatriji., Neurotrofini čine familiju signalnih molekula sa brojnim uticajima na rast, preživljavanje, diferencijaciju i sinaptičku plastičnost postmitotskih neurona, kako u adultnom mozgu, tako i u mozgu tokom razvića. Neurotrofini (BDNF, NGF) se sa određenim afinitetom vezuju za Trk receptore, iniciraju njihovu dimerizaciju i autofosforilaciju i na taj način se pokreće aktivacija signalnih puteva kao što su PI3K/Akt i MAPK/ERK. Akt i ERK kinaze imaju ključne regulatorne uloge u mozgu u procesima kao što su neuronalna proliferacija, diferencijacija, razviće, migracija, preživljavanje i dugotrajna sinaptička plastičnost. Aktivan (fosforilisan) Akt štiti ćeliju od apoptoze tako što stimuliše ekspresiju proteina koji favorizuju preživljavanje ćelija i sa druge strane inhibira egzekutorske kaspaze. Aktivacija ERK1/2 kinaze pomoviše preživljavanje, međutim u određenim uslovima ERK1/2 može imati i pro-apoptotske odlike. S obzirom da je uloga neurotrofina u neurotoksičnosti koja je indukovana anestezijom tokom ranog postnatalnog razvića pokazana u nekoliko studija, cilj ove doktorske disertacije je bio da se na molekulskom nivou ispitaju promene u signalnom putu neurotrofina koje nastaju u kori i talamusu postnatalnih pacova nakon primene anestetske doze propofola, kao i da se utvrdi potencijal tretmana da indukuje ćelijsku smrt i/ili promene u sinaptičkoj plastičnosti.
Nakon jednokratne primene propofola (25 mg/kg i.p.) ispitana je vremenska i prostorna ekspresija neurotrofina BDNF i NGF, njihovih aktiviranih receptora TrkB, TrkA i p75 receptora, kao i nishodnih kinaza Akt i ERK kod 14 dana starih (PND14) pacova. Ispitan je i potencijal propofolskog tretman da indukuje ćelijsku smrt, praćenjem ekspresije TNF-α, TNFR1, aktivnog fragmenta kaspaze-3, njegovog inhibitora XIAP proteina, kao i transkripcionog faktora NFκB. Finalno je ispitivan potencijal propofolskog tretmana da indukuje promene u ekspresiji markera sinaptičke plastičnosti (MAP-2, drebrina, GAP-43, sinaptofizina, sinukleina-1 i N-kadherina). Promene su praćene u kori i talamusu kao primarnim ciljevima dejstva anestetskog delovanja. Primenom sledećih metoda Western blot analize, RT- i PCR-a u realnom
vremenu ispitivane su promene u ekspresiji ciljnih proteina i iRNK, a primenom Fluoro-žad B histološkog bojenja analizirana je pojava neurona u degeneraciji.
Dobijeni rezultati su pokazali da je propofolski tretman doveo do značajnih promena u nivoima ispitivanih neurotrofina, njihovih receptora i nishodnih efektorskih kinaza. Ove promene nisu povezane sa povećanom neurodegeneracijom ni u kori, ni u talamusu, ali su detektovane značajne promene u zastupljenosti ispitivanih markera sinaptičke plastičnosti. Naši podaci pokazuju da je ekspresija neurotrofina BDNF i NGF različito regulisana u odgovoru na propofolski tretman i da se najznačajnije promene u PND14 mozgu odigravaju preko BDNF signalnog puta i u znatno manjoj meri preko NGF signalnog puta. Smatramo da prekomerna ekspresjia BDNF-a u našem eksperimentalnom modelu nije isključivo ograničena na neuronalno preživljavanje, već i na određene aspekte sinaptičke plastičnosti. Pored promene u ekspresiji neurotrofina, propofolski tretman je indukovao promene u ekspresiji Akt i ERK kinaza na regionalno-specifičan način. Fluoro-žad B histohemijsko bojenje nije pokazalo neuronalnu degeneraciju, uprkos prolaznom povećanju u ekspresiji aktivnog fragmenta kaspaze-3. Detektovane su značajne regionalno-specifične promene u ekspresiji markera sinaptičke plastičnosti nakon propofolskog tretmana.
Možemo zaključiti da opšti anestetik propofol ispoljava kompleksne efekte na neurotrofine i njihove nishodne signalne puteve u mozgu pacova tokom ranog postnatalnog razvića. Dobijeni rezultati ukazuju da u mozgu PND14 životinja aktivacija Akt i ERK signalnih puteva predstavlja važan aspekt endogenih odbrambenih mehanizama kojim se mladi mozak štiti od potencijalnih neželjenih efekata izazvanih jednokratnom primenom propofola. Balansirana ekspresija ove dve kinaze u istom regionu mozga je važna za odgovarajući izlazni signal i povoljan fiziološki ishod. Preciznije razjašnjenje molekulskih mehanizama koji se pokreću nakon izlaganja mladih eksperimentalnih životinja opštoj anesteziji može pomoći u boljem razumevanju starosno-zavisne komponente neurotoksičnosti i neuroplastičnosti koje izaziva primena opštih anestetika u kliničkoj pedijatriji.",
publisher = "Belgrade: University of Belgrade, Faculty of Biology",
journal = "University of Belgrade, Faculty of Biology",
title = "Uticaj propofola na signalni put neurotrofina u prednjem mozgu pacova starih 14 dana, Propofol-induced changes in neurotrophic signaling in 14-day-old rat forebrain",
pages = "1-140",
url = "https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_2034"
}

Popić, J.. (2012). Uticaj propofola na signalni put neurotrofina u prednjem mozgu pacova starih 14 dana. in University of Belgrade, Faculty of Biology
Belgrade: University of Belgrade, Faculty of Biology., 1-140.
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_2034

Popić J. Uticaj propofola na signalni put neurotrofina u prednjem mozgu pacova starih 14 dana. in University of Belgrade, Faculty of Biology. 2012;:1-140.
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_2034 .

Popić, Jelena, "Uticaj propofola na signalni put neurotrofina u prednjem mozgu pacova starih 14 dana" in University of Belgrade, Faculty of Biology (2012):1-140,
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_2034 .

TY  - JOUR
AU  - Pešić, Vesna
AU  - Marinković, Petar
AU  - Petković, Branka
AU  - Ignjatović, Svetlana
AU  - Popić, Jelena
AU  - Kanazir, Selma
AU  - Ruždijić, Sabera
PY  - 2010
UR  - https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0031938410002908?via%3Dihub
UR  - https://radar.ibiss.bg.ac.rs/handle/123456789/3798
AB  - Food restriction (FR) has a beneficial effect on aging process and exerts a significant effect on the responses of rodents to standard behavioral tasks The aim of this study was to assess the cumulative influence of FR on the behavioral and biochemical parameters in Wistar rats Six month-old rats were subjected to restrictive feeding (50% of the daily food intake every-other-day feeding regimen) for one month or for six months until ages of 7 and 12 months respectively We examined the habituation of exploratory movement amphetamine (AMPH)-induced motor activity as well as changes in serum corticosterone (CORT) and glucose levels The results obtained from FR animals were compared with ad libitum (AL)-fed age-matched control rats Habituation of motor activity was only affected by six months of restrictive feeding The sensitization of the motor response to AMPH that was observed in animals exposed to FR for one month was not observed in animals that were exposed to the same feeding regimen for six months Serum CORT was increased and serum glucose was decreased in both FR groups These results clearly show that despite the similarity of the biochemical changes that were Induced by one and six months of FR the nature of the changes in motor activities in these two groups of animals during habituation and after AMPH treatment was different Our findings indicate that long term FR has complex behavioral consequences that need to be carefully evaluated with respect to animal age duration of FR and severity of the diet.
PB  - Pergamon-Elsevier Science Ltd
T2  - Physiology and Behavior
T1  - Changes of behavioral parameters during long-term food restriction in middle-aged Wistar rats
IS  - 5
VL  - 101
DO  - 10.1016/j.physbeh.2010.08.005
SP  - 672
EP  - 678
ER  - 

@article{
author = "Pešić, Vesna and Marinković, Petar and Petković, Branka and Ignjatović, Svetlana and Popić, Jelena and Kanazir, Selma and Ruždijić, Sabera",
year = "2010",
abstract = "Food restriction (FR) has a beneficial effect on aging process and exerts a significant effect on the responses of rodents to standard behavioral tasks The aim of this study was to assess the cumulative influence of FR on the behavioral and biochemical parameters in Wistar rats Six month-old rats were subjected to restrictive feeding (50% of the daily food intake every-other-day feeding regimen) for one month or for six months until ages of 7 and 12 months respectively We examined the habituation of exploratory movement amphetamine (AMPH)-induced motor activity as well as changes in serum corticosterone (CORT) and glucose levels The results obtained from FR animals were compared with ad libitum (AL)-fed age-matched control rats Habituation of motor activity was only affected by six months of restrictive feeding The sensitization of the motor response to AMPH that was observed in animals exposed to FR for one month was not observed in animals that were exposed to the same feeding regimen for six months Serum CORT was increased and serum glucose was decreased in both FR groups These results clearly show that despite the similarity of the biochemical changes that were Induced by one and six months of FR the nature of the changes in motor activities in these two groups of animals during habituation and after AMPH treatment was different Our findings indicate that long term FR has complex behavioral consequences that need to be carefully evaluated with respect to animal age duration of FR and severity of the diet.",
publisher = "Pergamon-Elsevier Science Ltd",
journal = "Physiology and Behavior",
title = "Changes of behavioral parameters during long-term food restriction in middle-aged Wistar rats",
number = "5",
volume = "101",
doi = "10.1016/j.physbeh.2010.08.005",
pages = "672-678"
}

Pešić, V., Marinković, P., Petković, B., Ignjatović, S., Popić, J., Kanazir, S.,& Ruždijić, S.. (2010). Changes of behavioral parameters during long-term food restriction in middle-aged Wistar rats. in Physiology and Behavior
Pergamon-Elsevier Science Ltd., 101(5), 672-678.
https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2010.08.005

Pešić V, Marinković P, Petković B, Ignjatović S, Popić J, Kanazir S, Ruždijić S. Changes of behavioral parameters during long-term food restriction in middle-aged Wistar rats. in Physiology and Behavior. 2010;101(5):672-678.
doi:10.1016/j.physbeh.2010.08.005 .

Pešić, Vesna, Marinković, Petar, Petković, Branka, Ignjatović, Svetlana, Popić, Jelena, Kanazir, Selma, Ruždijić, Sabera, "Changes of behavioral parameters during long-term food restriction in middle-aged Wistar rats" in Physiology and Behavior, 101, no. 5 (2010):672-678,
https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2010.08.005 . .