Metabolički sindrom izazvan ishranom bogatom fruktozom : uloga signalnih puteva regulisanih glukokortikoidnim hormonima u visceralnom masnom tkivu i hipotalamusu pacova
Fructose-diet induced metabolic syndrome : the role of glucocorticoid signalling in the visceral adipose tissue and hipothalamus of rats
Апстракт:
Upotreba zašećerenih napitaka bogatih fruktozom predstavlja jedan od glavnih uzročnika povećanja prevalence gojaznosti i pridruženih metaboličkih poremećaja. Pokazano je da je fruktoza uključena u razvoj i progresiju metaboličkog sindroma putem poremećaja regulacije metaboličkih puteva u hipotalamusu i masnom tkivu, kao glavnim organima zaduženim za kontrolu unosa hrane i energetskog metabolizma. Takođe, poznato je da je ishrana bogata fruktozom povezana sa stanjem leptinske rezistencije u hipotalamusu. Postoje i dokazi da pojačana regeneracija glukokortikoida, posredovana enzimom 11β hidroksisteroid dehidrogenazom tipa 1 (11βHSD1), može doprineti razvoju adipoznosti i metaboličkih poremećaja. Glukokortikoidni hormoni su uključeni u regulaciju homeostaze triglicerida u masnom tkivu i mogu da modulišu i proces lipolize i proces lipogeneze putem povećanja ekspresije lipolitičkih enzima, kao što je lipaza osetljiva na dejstvo hormona (eng. hormone-sensitive lipase, HSL) ili posredstvom drugih regulatora metabolizma lipida, kao što su fosfoenolpiruvat karboksikinaza (eng. phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK) i lipin-1. Proces adipogeneze u masnom tkivu odvija se uz učešće brojnih transkripcionih regulatora koji stimulišu ekspresiju gena lipogeneze među kojima se nalazi i gen koji kodira γ izoformu receptora koji aktivira proliferaciju peroksizoma (eng. peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ) i protein koji se vezuje za element regulisan sterolom (eng. sterol regulatory element-binding protein-1, SREBP-1). Poremećaj funkcije masnog tkiva u metaboličkom sindromu može biti i rezultat hronične inflamacije koja se
karakteriše akumulacijom makrofaga u masnom tkivu i povećanom sekrecijom proinflamatornih citokina.
Pretpostavili smo da se efekti glukokortikoidnih hormona na razvoj visceralne adipoznosti nakon dugoročne ishrane obogaćene fruktozom, ostvaruju putem promena u leptinskoj osetljivosti u hipotalamusu i putem promena transkripcionih regulatora adipogeneze u visceralnom masnom tkivu mužjaka pacova soja Wistar.
U tom cilju analizirani su efekti ishrane obogaćene 10% i 60% rastvorom fruktoze u trajanju od 9 nedelja na visceralnu adipoznost, dislipidemiju, insulinsku i leptinsku osetljivost, histološke promene u masnom tkivu i koncentraciju kortikosterona u plazmi i tkivu. Leptinska senzitivnost je analizirana određivanjem koncentracije leptina u plazmi, određivanjem proteinskog nivoa leptinskog receptora (Ob-Rb), kao i analizom nivoa iRNK za inhibitorni protein SOCS3 (eng. suppressor of cytokine signaling) i neuropeptid Y (NPY). Glukokortikoidna signalizacija u hipotalamusu i visceralnom masnom tkivu je analizirana na nivou prereceptorskog metabolizma, kao i na nivou ekspresije i subćelijske raspodele glukokortikoidnog receptora (GR). Takođe, izmereni su i nivoi iRNK za PEPCK i HSL kao ciljnih gena GR-a. Pored toga, određeni su i nivoi PPARγ, SREBP-1 i lipina-1 kao ključnih transkripcionih regulatora uključenih u procese adipogeneze i lipogeneze. U cilju procene inflamatornog stanja u masnom tkivu analizirani su proteinski nivo i subćelijska raspodela nuklearnog faktora kappa B (eng. nuclear factor kappa B, NFB), kao i nivoi iRNK za TNF-α, IL-6 i MIF.
Rezultati ove doktorske disertacije su pokazali da primenjene dijete obogaćene fruktozom ostvaruju različit uticaj na razvoj visceralne adipoznosti, kao i na signalne puteve leptina i glukokortikoida. Povećanje količine visceralnog masnog tkiva je zapaženo samo nakon ishrane pacova 60% rastvorom fruktoze i praćeno je smanjenim nivoom leptinskog receptora u hipotalamusu i povećanim nivoima iRNK za SOCS3 i NPY. Zanimljivo je da je ishrana obogaćena 10% rastvorom
fruktoze dovela do pojačanja glukokortikoidne signalizacije i lipolize u masnom tkivu, dok je ishrana obogaćena 60% rastvorom fruktoze dovela do utišavanja glukokortikoidne signalizacije i stimulacije transkripcionih regulatora adipogeneze. Pored toga, ishrana obogaćena fruktozom nije dovela do aktivacije transkripcionog regulatora NFκB i nije uticala na promenu proinflamatornih citokina u masnom tkivu, bez obzira koja koncentracija fruktoze je bila primenjena.
Na osnovu dobijenih rezultata može se zaključiti da dugotrajna ishrana obogaćena fruktozom dovodi do pojave leptinske rezistencije u hipotalamusu i razvoja visceralne adipoznosti, ali samo pri visokim koncentracijama fruktoze. Rezultati su ukazali da efekti ishrane obogaćene fruktozom na pojavu adipoznosti najverovatnije uključuju međusobno zavisne efekte leptina i glukokortikoida na nivou centralnih puteva uključenih u kontrolu energetskog bilansa.
Кључне речи:
Fruktoza; Hipotalamus; Visceralno masno tkivo; Leptin; Glukokortikoidi; Adipogeneza; Lipoliza; InflamacijaИзвор:
University of Belgrade, Faculty of Biology, 2014, 1-164Финансирање / пројекти:
- Улога стероидних хормона у неуроендокриној адаптацији на стрес и патофизиологији метаболичког синдрома - молекуларни механизми и клиничке импликације (RS-MESTD-Integrated and Interdisciplinary Research (IIR or III)-41009)
URI
http://eteze.bg.ac.rs/application/showtheses?thesesId=1253https://fedorabg.bg.ac.rs/fedora/get/o:8218/bdef:Content/download
http://vbs.rs/scripts/cobiss?command=DISPLAY&base=70036&RID=1024705458
http://nardus.mpn.gov.rs/123456789/2167
https://radar.ibiss.bg.ac.rs/handle/123456789/2381