Detekcija i karakterizacija genomske nestabilnosti tumora mozga glijalnog porekla
Detection and characterization of genomic instability in patients with malignant glioma
Autori:
Milinković, VedranaOstala autorstva
Tanić, NikolaMatić, Gordana
Banković, Jasna
Rakić, Miodrag
Ruždijić, Sabera
Tip dokumenta:
Doktorska teza (Objavljena verzija)
Metapodaci
Prikaz svih podataka o dokumentuApstrakt:
Glioblastomi (GBM) predstavljaju najčešći i najmaligniji tip tumora mozga. Iako imaju istu
histopatološku sliku, primarni i sekundarni glioblastomi se razlikuju po mehanizmu nastanka
i setu karakterističnih genetičkih promena. Iako je tokom poslednjih godina došlo do
određenog poboljšanja u sagledavanju njihove kompleksne prirode, glioblastomi i dalje
predstavljaju neizlečivu bolest. Osnovni cilj ove doktorske disertacije bio je detekcija i
kvantifikacija genomske nestabilnosti, kao i identifikacija specifičnih genetičkih promena
odgovornih za promociju i progresiju malignih glioma, a sa dugoročnim ciljem da se definišu
potencijalni molekularni markeri za dijagnozu i prognozu bolesti. Sa tim u vezi, izvršena je i
analiza najčešćih poznatih genetičkih promena u gliomima: detekcija inaktivacije ključnih
tumor supresor gena (p53, PTEN i p16) i amplifikacije EGFR onkogena. Promene dva ili više
navedenih gena su prisutne u većini analiziranih uzoraka, što potvrđuje značaj višestrukih
genskih alteracija u patogenezi glioma.
Upoređivanjem AP-PCR DNK profila tumorskog i zdravog tkiva pacijenata uočena su dva
tipa razlika: kvalitativne razlike koje nastaju usled promena u sekvenci DNK molekula i
predstavljaju manifestaciju mikrosatelitske nestabilnosti i nestabilnosti pojedinačnih
nukleotida (MIN-PIN), kao i kvantitativne razlike nastale usled amplifikacija ili delecija
većih hromozomskih regiona, pokazatelj hromozomske nestabilnosti (CIN). Oba tipa
promena su prisutna u svim analiziranim uzorcima, doprinoseći podjednako visokom stepenu
ukupne genomske nestabilnosti u oba histološka podtipa GBM. Detaljnija analiza DNK
profila je omogućila identifikaciju specifičnih promena 11 novih gena, koji do sada nisu
povezani sa progresijom glioma: LHFPL3, SGCG, HTR4, ITGB1, CPS1, PROS1, GP2,
KCNG2, PDE4D, KIR3DL3 i INPP5A. Većina identifikovanih gena ima značajnu ulogu u
procesima signalne transdukcije i ćelijske adhezije, koji su veoma značajni za nastanak i
progresiju kancera. Prisustvo promena u identifikovanim genima je, dalje, korelisano sa
kliničko-patološkim parametrima, stepenom genomske nestabilnosti i preživljavanjem
pacijenata, kao i sa statusom p53, PTEN, p16 i EGFR gena. Pokazane su statistički značajne
ko-alteracije nekih od identifikovanih gena sa p53, p16 i EGFR genima, ali nije pokazana
statistički značajna povezanost između inaktiviranog PTEN-a i bilo kojeg novog
identifikovanog gena. Svi rezultati ove studije potvrđuju da se u osnovi glioma nalaze
izuzetno složeni genetički mehanizmi, pri čemu je naročito značajan visok stepen genomske
nestabilnosti koji potencijalno predstavlja jednu od osnovnih karakteristika ovog tipa
tumora. Osim toga, ova studiija je prva koja je ukazala na potencijalni značaj
identifikovanih gena u patogenezi glioma, kao i na njihovu primenu kao potencijalnih
biomarkera za dijagnostiku i prognozu pacijenata sa primarnim ili sekundarnim
glioblastomima.
Ključne reči:
Kancer; Gliomi; Anaplastični astrocitomi; Glioblastomi; Genomskanestabilnost; p53; PTEN; p16; EGFR; BiomarkeriIzvor:
University of Belgrade, Faculty of Biology, 2013, 1-140Finansiranje / projekti:
- Nove tehnologije za monitoring i zaštitu životnog okruženja od štetnih hemijskih supstanci i radijacionog opterećenja (RS-MESTD-Integrated and Interdisciplinary Research (IIR or III)-43009)
- Identifikacija molekularnih markera za predikciju progresije tumora, odgovora na terapiju i ishoda bolesti (RS-MESTD-Integrated and Interdisciplinary Research (IIR or III)-41031)
URI
http://eteze.bg.ac.rs/application/showtheses?thesesId=1087https://fedorabg.bg.ac.rs/fedora/get/o:7792/bdef:Content/download
http://vbs.rs/scripts/cobiss?command=DISPLAY&base=70036&RID=1024573874
http://nardus.mpn.gov.rs/123456789/2160
https://radar.ibiss.bg.ac.rs/handle/123456789/2396