Uspostavljanje rezistentnih tumorskih ćelijskih linija kao modela za testiranje novih hemioterapeutika: molekularna karakterizacija rezistencije nastale dugotrajnim izlaganjem paklitakselu
The establishing of resistant cancer cell lines as a model for testing of new chemotherapeutics: molecular characterization of resistance developed after continuous treatment with paclitaxel
2013
Аутори:
Podolski-Renić, AnaОстала ауторства
Radović, SvetlanaPešić, Milica
Tanić, Nikola
Ruždijić, Sabera
Aljančić, Ivana
Тип документа:
Докторска теза (Објављена верзија)
Метаподаци
Приказ свих података о документуАпстракт:
Glavni uzrok neuspeha hemioterapije u lečenju kancera je pojava višestruke(engl. „multi-drug“) rezistencije (MDR). Efikasnost paklitaksela (PTX) je čestoograničena pojavom rezistencije. Cilj ove doktorske disertacije je bio ispitivanjemolekularnih i fenotipskih promena u toku razvoja MDR-a indukovanih PTX-om kodćelijskih linija humanog karcinoma debelog creva (DLD1) i glioblastoma (U87).Takođe je testirana upotrebljivost dobijenih MDR modela u evaluaciji četiri anti-kanceragensa.Kontinuirani tretman PTX-om doveo je do razvoja MDR-a kod obe ispitivanećelijske linije koje su postale rezistentne na strukturno i funkcionalno različitehemioterapeutike. Nakon potvrde prisustva ukrštene rezistencije kod novouspostavljenihćelijskih linija DLD1-TxR i U87-TxR, analizirana je ekspresijamembranskih trasportera uključenih u razvoj MDR-a na nivou iRNK. Ćelije su imalepovišen nivo ekspresije mdr1 gena i smanjen nivo ekspresije mrp1 gena. Prekomernaekspresija P-glikoproteina (P-gp), koji kodira mdr1 gen, je uočena kod obe MDRćelijske linije. Analiza na protočnom citofluorimetru je pokazala da je akumulacija Pgpsupstrata (rodamina 123 i doksorubicina) kod DLD1-TxR i U87-TxR ćelija značajnomanja u poređenju sa odgovarajućim parentalnim ćelijama, DLD1 i U87. Značajnosmanjenje ekspresije gst-π gena i koncentracije glutationa (GSH) je uočeno kod U87-TxR ćelija. Sekrecija vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF) je inhibirana ujednokratnom tretmanu kod ćelijskih linija karcinoma debelog creva i u kontinuiranomtretmanu kod ćelijske linije glioblastoma. Analiza ćelijskog ciklusa je pokazala da jejednokratni tretman PTX-om kod ćelijskih linija humanog karcinoma debelog crevapraćen porastom subG0 faze, odnosno povećanjem procenta mrtvih ćelija, dok je kodćelija glioblastoma došlo do umiranja tokom interfaze (G1, S ili G2). MDR tumorskećelijske linije su stekle nove strukturne i numerićke hromozomske aberacije. SticanjeMDR fenotipa kod U87-TxR ćelija je praćeno smanjenem jednog nivoa ploidije.Takođe je uočen gubitak hromozomskog regiona 6q kod obe rezistentne ćelijske linije,kao i inaktivacija p53 tumor spresor gena kod U87-TxR ćelija i PTEN tumor supresorgena kod DLD1-TxR ćelija.
Кључне речи:
Višestruka (engl. „multi-drug“) rezistencija (MDR); Paklitaksel (PTX); Karcinom debelog creva; Glioblastom; P-glikoprotein; Anti-kancer agensiИзвор:
University of Belgrade, Faculty of Belgrade, 2013, 1-110Финансирање / пројекти:
- Идентификација молекуларних маркера за предикцију прогресије тумора, одговора на терапију и исхода болести (RS-MESTD-Integrated and Interdisciplinary Research (IIR or III)-41031)
- Identifikacija specifičnih gena za terapiju kancera (RS-143009)
URI
http://eteze.bg.ac.rs/application/showtheses?thesesId=804https://fedorabg.bg.ac.rs/fedora/get/o:7135/bdef:Content/download
http://vbs.rs/scripts/cobiss?command=DISPLAY&base=70036&RID=1024577970
http://nardus.mpn.gov.rs/123456789/2113
https://radar.ibiss.bg.ac.rs/handle/123456789/2406