Molekulski mehanizmi delovanja antitumorskog agensa iz grupe sintetskih tubulizina, tubugi 1, na odabranim model sistemima melanoma
Molecular mechanisms of the action of antitumor agent from the synthetic tubulysins’ group, tubugi 1, on selected melanoma model systems
Apstrakt:
Tubulizini su sekundarni metaboliti miksobakterija koji svoju antitumorsku aktivnost ostvaruju narušavanjem organizacije deobnog vretena. U ovoj studiji ispitivan je antitumorski potencijal sintetskog analoga tubulizina, tubugi 1, in vitro i in vivo na modelu mišjeg i humanog melanoma. Tubugi 1 je pokazao selektivnost prema malignom fenotipu. U mišjim B16 ćelijama, tubugi 1 je indukovao atipičnu apoptozu bez eksternalizacije fosfatidilserina (PS), što je pripisano očuvanosti lipida membrane u uslovima intenzivnog oksidativnog stresa. Iako PS ima ključnu ulogu u uklanjaju apoptotskih ćelija, ovo se nije odrazilo na fagocitnu aktivnost makrofaga in vitro. Delotvornost eksperimentalnog agensa potvrdjena je in vivo. Smanjeni volumen tumora je, pored direktnog uticaja na maligne ćelije, rezultat i indukcije citotoksičnog fenotipa, kao i očuvane fagocitne sposobnosti makrofaga. Sa druge strane, kod A-375 ćelija tubugi 1 je indukovao mitotsku katastrofu, morfološki manifestovanu mikronukleacijama, a biohemijski – aktivacijom kaspaze 2 i nukleusnog faktora κB (NF-κB). Opisani fenomen bio je praćen intenziviranom, ali prolaznom autofagijom citoprotektivnog karaktera. Sa jenjavanjem autofagnog procesa, jačala je apoptoza praćena porastom proapoptotskog indeksa i aktivnosti kaspaze 3. Svi opisani događaji u potpunosti su korelirali sa dinamičnim promenama u signalnim putevima uključenim u ćelijsku deobu i smrt – mitogenom-aktivirane protein kinaze (MAPK) i fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K/Akt). U celini, rezultati ove doktorske disertacije ukazaju na značajan antitumorski potencijal sintetskog derivata prirodnih tubulizina, tubugi 1, pokazan na modelu mišjeg i humanog melanoma.
Ključne reči:
Melanom; Tubulizin; Apoptoza; Mitotska katastrofa; Autofagija; Fosfatidilserin; Polarizacija makrofagaIzvor:
Faculty of Biology, University of Belgrade, 2020, 1-84Finansiranje / projekti:
- Molekularni mehanizmi fiziološke i farmakološke kontrole inflamacije i kancera (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-173013)