Efekat primene etil-piruvata na razvoj dijabetesa tipa 1 kod C57BL/6 miševa
Effects of ethyl pyruvate on the development of type 1 diabetes in C57BL/6 mice
Апстракт:
Dijabetes tipa 1 (DT1) je autoimunska bolest koja podrazumeva inflamaciju u pankreasu i smrt β ćelija, što kao posledicu ima smanjenje nivoa insulina, a povećanje nivoa glukoze u krvi. S obzirom na to da lek za DT1 još nije pronađen i da se obolele osobe oslanjaju na doživotni tretman insulinom, konstantni napori se ulažu u razvoj novih terapijskih pristupa. U tom cilju, u ovoj doktorskoj disertaciji je ispitivano dejstvo etil-piruvata, koji ima potvrđena antiinflamacijska svojstva, na razvoj DT1 u modelu bolesti na C57BL/6 miševima kojim je DT1 hemijski izazvan primenom višestrukih malih doza streptozotocina. Njegova profilaktička primena u navedenom modelu DT1 je dovela do smanjenja incidence bolesti, što je bilo praćeno manjom infiltracijom imunskih ćelija u pankreasna ostrvca i smanjenjem ekspresije primarnog ciljnog molekula etil-piruvata, HMGB1 (engl. High Mobility Group Box 1). Mehanizmi protektivnog dejstva etil-piruvata su obuhvatali stimulaciju regulatorne grane imunskog odgovora, tj. uvećanje udela tolerogenih dendritskih ćelija i regulatornih T (Treg) ćelija. Efekat etil-piruvata na Treg ćelije je podrazumevao njihovu uvećanu proliferaciju, diferencijaciju, migraciju i supresivnu funkciju i to prevashodno prema efektorskim T-bet+ T limfocitima. Pored uticaja na Treg ćelije u patološkim uslovima, etil-piruvat je ostvario stimulatorni efekat na ove ćelije i u homeostatskim uslovima, bilo da je primenjivan oralno ili intraperitonelano. Komplementarna in vitro istraživanja su pokazala da etil-piruvat ostvaruje svoj potencirajući uticaj na proliferaciju Treg ćelija, i to modulisanjem ćelijskog metabolizma putem stimulacije glikolize i inhibicije β-oksidacije masnih kiselina, dok je uticaj na Krebsov ciklus i oksidativnu fosforilaciju potpuno izostao. Rezultati ove doktorske disertacije ukazuju na značajan potencijal koji etil-piruvat ima u smirivanju inflamacije, ključnog efektorskog mehanizma tokom DT1, te da se njegova primena u lečenju DT1 može istraživati u budućim prekliničkim i kliničkim studijama.
Кључне речи:
Dijabetes tipa 1; Etil-piruvat; Streptozotocin; Inflamacija; Regulatorn; T ćelijeИзвор:
University of Belgrade, Faculty of Biology, 2020, 1-119Финансирање / пројекти:
- Молекуларни механизми физиолошке и фармаколошке контроле инфламације и канцера (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-173013)