Uloga inhibitora Src tirozin-kinaze u prevazilaženju urođeno rezistentnog i invazivnog fenotipa glioblastoma
The role of Src tyrosine kinase inhibitors in overcoming the intrinsically resistant and invasive phenotype of glioblastoma
Апстракт:
Glioblastomi su najagresivniji primarni tumora mozga, koje odlikuje visoka aktivnost Src tirozin-kinaze. Stoga, ovaj enzim, koji reguliše preživljavanje i invazivnost tumorskih ćelija, predstavlja potencijalnu metu za razvoj ciljane terapije. U ovom radu je ispitano dejstvo Src tirozin-kinaznih inhibitora, Si306 i njegovog proleka pro-Si306 na invazivni potencijal humanih ćelijskih linija glioblastoma (U87 i U87-TxR) i tri primarne ćelijske kulture glioblastoma, kao i na višestruku rezistenciju na lekove posredovanu ekspresijom P-glikoproteina u U87-TxR ćelijskoj liniji. P-glikoprotein je ATP vezujući transporter, koji ima protektivnu ulogu u krvno-moždanoj barijeri, dok na membrani tumorskih ćelija sprečava prodiranje brojnih lekova i tako umanjuje njihovu efikasnost. Značajan efekat Si306 i pro-Si306 na ćelijski rast glioblastoma dobijen je u mikromolarnom opsegu koncentracija 1-20 μM. Sposobnost ćelija glioblastoma da razgrade vanćelijski matriks je bila značajno smanjena primenom Src tirozin-kinaznih inhibitora. Oba inhibitora su uticala na ekspresiju komponenti Src signalnog puta i pokazala anti-invazivni potencijal in vitro. In vivo, inhibitori su sprečili invadiranje U87 ćelija u ksenograft modelu embriona zebrice. Pored svoje primarne uloge, Src tirozin-kinazni inhibitori su pokazali sposobnost da umanje aktivnost P-glikoproteina i povećaju efikasnost paklitaksela kod U87-TxR ćelija. Uzimajući u obzir rezultate ovog rada, Si306 i pro-Si306 predstavljaju kandidate za buduća klinička ispitivanja na glioblastomima kod kojih su terapeutske mogućnosti ograničene. Prolek pro-Si306 je pokazao sličnu efikasnost kao i Si306, što ukazuje na opravdanost njegove upotrebe zbog povoljnijih farmakokinetičkih svojstava u odnosu na sam lek.