Metabolički i redoks profil ćelija tumora i masnog tkiva dojke premenopauzalnih žena: veza sa gojaznošću
Metabolic and redox profile of breast tumor and adipose cells in premenopausal women: the relationship with obesity
Апстракт:
Incidenca premenopauzalnog karcinoma dojke i gojaznosti je u porastu, a veza između ovih oboljenja je izrazito kompleksna. Gojaznost pokazuje negativnu korelaciju sa incidencom premenopauzalnog karcinoma dojke, ali pozitivnu korelaciju sa stopom metastaza, terapijske rezistencije i smrtnosti. Metaboličko reprogramiranje i visoka plastičnost redoks homeostaze su fundamentalne karakteristike malignog fenotipa koje omogućavaju adaptivni odgovor na povišene energetske zahteve i selektivne pritiske poreklom iz tumorske mikrosredine. U karcinomu dojke adipociti su ključni konstituent tumorske mikrosredine, a dvosmerna komunikacija između kancerskih ćelija i adipocita doprinosi proliferativnom i invazivnom potencijalu kancerskih ćelija. Uprkos ovakvim nalazima, in vivo molekulski mehanizmi redoks-senzitivnog metaboličkog reprogramiranja su mahom nepoznati. Cilj ove doktorske disertacije bio je da se okarakteriše redoks i metabolički profil tumorskog i masnog tkiva normalno uhranjenih i gojaznih premenopauzalnih žena sa benignim, odnosno malignim tumorom dojke i identifikuju ključni metabolički putevi i transkripcioni faktori uključeni u redoks-senzitivno metaboličko reprogramiranje. Pokazana povećana ekspresija osnovnih enzima antioksidativne odbrane ukazuje da malignitet indukuje uspostavljanje nove redoks homeostaze, paralelno u tumorskom i masnom tkivu. Diferencijalna ekspresija enzima antioksidativne odbrane i master regulatora redoks homeostaze, nukleusnog faktora-eritroid faktor 2-zavisnog faktora 2 (Nrf2), između normalno uhranjenih i gojaznih žena, ukazuje da gojaznost utiče na uspostavljanje nove redoks homeostaze u tkivima dojke. Simultano sa redoks reprogramiranjem, povećana ekspresija AMP-aktivirane protein kinaze (AMPK), enzima glikolize i pentozofosfatnog puta ukazuje na uspostavljanje AMPK-zavisnog Varburgovog efekta. Posledično, metabolizam glukoze u tumorskom tkivu je usmeren ka glikolizi uz produkciju laktata i pentozofosfatnom putu, dok je u masnom tkivu usmeren prevashodno ka pentozofosfatnom putu, ističući tkivno specifičan karakter Varburgovog efekta. U skladu sa Varburgovim efektom, smanjena ekspresija enzima oksidativne dekarboksilacije piruvata i Krebsovog ciklusa, a povećana ekspresija enzima oksidativne fosforilacije ukazuju da se metabolizam mitohondrija u tumorskom tkivu održava zahvaljujući plastičnosti anaplerotskih puteva. Sa druge strane, povećan broj kopija mitohondrijske DNK, kao i povećana proteinska ekspresija enzima oksidativne dekarboksilacije piruvata, Krebsovog ciklusa i oksidativne fosforilacije ukazuju da je indukcija oksidativnog metabolizma u osnovi metaboličkog reprogramiranja masnog tkiva u malignitetu. Markantne razlike u ekspresiji enzima uključenih u mobilizaciju, β-oksidaciju i de novo sintezu masnih kiselina između normalno uhranjenih i gojaznih premenopauzalnih žena ukazuju da gojaznost utiče na smer metaboličkog reprogramiranja u tumorskom i masnom tkivu dojke. Rezultati ove doktorske disertacije su pokazali da u procesu neoplastične transformacije tumorsko i masno tkivo dojke čine kompleksan pseudo-organ u kome dolazi do uspostavljanja specifičnih redoks i metaboličkih profila u zavisnosti od sistemskih i lokalnih uticaja gojaznosti na tumorsku mikrosredinu u kojoj se razvija karcinom dojke.
Кључне речи:
Premenopauzalni karcinom dojke; Masno tkivo; Redoks homeostaza; Metaboličko reprogramiranje; GojaznostИзвор:
Faculty of Biology, University of Belgrade, 2022, 1-125Финансирање / пројекти:
- Бело или/и мрко: значај масног ткива у одржању укупне редокс зависне метаболичке контроле у физиолошким адаптацијама и метаболичким поремећајима (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-173055)