The Role of TP53 and PTEN tumor suppressor genes in response to different breast cancer treatment modalities

Abstract

Breast cancer (BC) is the most frequent type of malignancy and the leading cause of cancer related death among women worldwide. More than 70% of all diagnosed invasive BCs express steroid receptors and, as such, are subjected to endocrine therapy. BC is exceptionally heterogeneous disease and therefore distinct treatment modalities are necessary to address these differences. The aim of our study was to investigate the impact of TP53 and PTEN tumor suppressor genes (TSGs) inactivation on BC response to different treatment modalities, as well as, their possible cooperation, on post-operative BC samples. To that end the patients were classified, based on applied adjuvant therapy, into four distinct groups: those that received hormonal therapy (HT) only, hormonal therapy combined with chemotherapy (HT/CHT), hormonal therapy combined with chemo and biological therapy (HT/CHT/H), and other systemic therapies that exclude HT (for example CHT or H). Functional inactivation of TP53 and PTEN TSG’s were studied by mutation, loss of heterozygosity (LOH) and hypermethylatyon analysis. Our results revealed that TP53 gene was altered in 63 out of 90 specimens (70%), while the frequency of PTEN alterations was slightly lower, 54 out of 90 (60%) patients had inactivated PTEN. Simultaneous inactivation was detected in 43 tested samples (48%) with significant association between two analyzed TSGs. Further, we found that TP53 status has significant influence on patients’ therapy response. Patients with wild type TP53 show significantly better therapy response regardless of the type of therapy, compared to carriers of altered p53 gene. In support of this we showed that hormonally treated women with intact (wt) TP53 gene had significantly longer survival rate (p=0.000001) when compared to: (i) hormonally treated women with aberrant TP53gene, (ii) women with intact (wt) p53 subjected to any of remaining three therapy combinations, and (iii) women with altered TP53 that belong to second (HT/CHT), third (HT/CHT/H) or forth (systemic Th that exclude HT) therapy group. Contrary to this, no significance was found between mutational status of PTEN and various treatment modalities. However, significant association was found between the type of applied therapy and simultaneous alterations of these two TSGs (p=0.00001).

Рак дојке је најчешћи тип малигнитета и водећи узрок смрти од канцера код жена широм света. Више од 70% свих дијагностикованих инвазивних карцинома дојке експримира стероидне рецепторе и као такви су подобни за ендокрину терапију. Канцер дојке је изузетно хетерогена болест и стога су неопходни различити модалитети лечења да би се превазишле ове разлике. Циљ нашег истраживања био је да се испита утицај инактивације ТП53 и ПТЕН тумор супресорских гена (ТСГ) у одговору на различите модалитете лечења на постоперативним узорцима карцинома дојке. Са тим циљем пацијенткиње су класификоване, на основу примењене ађувантне терапије, у четири различите групе: оне које су примале само хормонску терапију (ХТ), хормонску терапију у комбинацији са хемиотерапијом (ХТ/ЦХТ), хормонску терапију у комбинацији са хемиотерапијом и биолошком терапијом (ХТ). /ЦХТ/Х) и друге системске терапије које искључују ХТ (на пример ЦХТ или Х). Функционална инактивација ТП53 и ПТЕН тумор супресора је студирана анализом мутационог статуса, губитка хетерозиготности (ЛОХ) и анализом метилационог статуса. Наши резултати су показали да је ТП53 ген измењен код 63 од 90 узорака (70%), док је учесталост промена ПТЕН гена била нешто нижа, 54 од 90 (60%) пацијената је имало инактивиран ПТЕН. Симултана инактивација је детектована у 43 тестирана узорка (48%) са значајном повезаношћу инактивације два анализирана тумор супресор гена. Даље, показали смо да статус ТП53 има значајан утицај на одговор пацијената на терапију. Пацијенти са дивљим типом (wt) ТП53 показују значајно бољи терапијски одговор без обзира на врсту терапије, у поређењу са носиоцима измењеног TП53. У прилог овоме показали смо да су хормонски лечене жене са интактним (wt) ТП53 геном имале значајно већу стопу преживљавања (п=0,000001) у поређењу са: (1) женама леченим хормонсом теерапијом са аберантним ТП53 геном, (2) женама са интактним (wt) TП53 подвргнутим било којој од преостале три терапијске комбинације, и (3) женама са измењеним ТП53 које припадају другој (ХТ/ЦХТ), трећој (ХТ/ЦХТ/Х) или четвртој (системска терапија која искључује ХТ) терапијској групи. Супротно овоме, нисмо утврдили значајну асоцијацију између мутационог статуса ПТЕН-а и различитих модалитета лечења. Међутим, утврђена је значајна повезаност између врсте примењене терапије и истовремених промена ова два тумор супресор гена (п=0,00001).