Aнтитуморски потенцијал бинуклеарних једињења гвожђа са изоцијанидним лигандом

Abstract

Лекови на бази метала се деценијама користе у терапији рака. Нажалост, њихова ефикасност је обично праћена значајном токсичношћу и због тога постоји стална потреба за развојем лекова са побољшаним безбедносним профилом. Гвожђе је важан елемент са строго регулисаним метаболизмом и игра кључну улогу у многим физиолошким процесима у организму, попут раста и развоја, што је посебно важно када су у питању ћелије рака. Пошто имају повећане потребе за гвожђем у односу на здраве ћелије, може се очекивати да ћелије рака буду осетљивије на третман једињењима гвожђа од здравих ћелија. У овој студији, испитан је цитотоксични ефекат бинуклеарних једињења гвожђа са изоцијанидним лигандом (Xyl-NC, XylNC+DMAP, Ind-NC) на ћелијама рака хуманог порекла: А2780 рак јајника, MCF-7 рак дојке и HCT116 колоректални карцином in vitro. Третман испитиваним једињењима је смањио вијабилитет свих ћелија рака, док су А2780 одабране за даље истраживање као најосетљивије. Показало се да третман ћелија рака јајника бинуклеарним једињењима гвожђа са изоцијандним лигандима индукује фероптозу, ћелијску смрт изазвану липидном пероксидацијом зависном од гвожђа. Изненађујуће, фероптоза је праћена инхибицијом продукције радикала који узрокују оксидативни и нитрозативни стрес - водоник пероксида и пероксинитрита. Поред тога, показало се да третман свим једињењима узрокује аутофагију ћелија рака јајника. Третман у комбинацији са инхибитором аутофагије 3-метил аденином додатно смањује вијабилитет ћелија, што сугерише да детектована аутофагија има цитопротективну улогу. Такође, третман испитиваним једињењима значајно је инхибирао пролиферацију ћелија рака јајника. Резултати добијени у овој студији указују да би бинуклеарна једињења гвожђа са изоцијанидним лигандима могла постати обећавајући агенси за лечење рака и стога захтевају додатну пажњу и детаљнија биолошка истраживања

Metal-based drugs have been used as cancer therapeutics for decades. Unfortunately, their efficacy usually comes with significant toxicity and there is a constant need for the development of drugs with improved safety profile. Iron is an important element with tightly regulated metabolism and plays crucial role in many physiological processes in the body, like growth and development, which is particularly important for cancer cells. Since they have increased iron demands compared to healthy cells, it is expected that they could be more susceptible to treatment with iron compounds than healthy cells. In the present study, the cytotoxic effect of diiron compounds with isocyanide ligands (Xyl-NC, XylNC+DMAP, Ind-NC) was investigated on human cancer cell lines: A2780 ovarian cancer, MCF-7 breast cancer, and HCT116 colorectal carcinoma in vitro. Treatment with experimental compounds decreased the viability of all cancer cell lines, while A2780 was selected for further investigation as the most sensitive one. It was shown that treatment of A2780 cells with diiron compounds with isocyanide ligands caused ferroptosis, cell death induced by iron-dependent lipid peroxidation. Surprisingly, ferroptosis was accompanied by the scavenging of radicals causing oxidative and nitrosative stress - hydrogen peroxide and peroxynitrite. Additionally, all 3 compounds induced autophagy in A2780 cells. Co-treatment with the autophagy inhibitor 3-methyl adenine further decreased cell viability, suggesting that detected autophagy had cytoprotective role. Furthermore, treatment with investigated compounds significantly inhibited the proliferation of A2780 cells. Results obtained in this study indicate that diiron compounds with isocyanide ligands could become promising agents for cancer treatment and therefore, require additional attention and further biological assessment. improved safety profile. Iron is an important element with tightly regulated metabolism and plays crucial role in many physiological processes in the body, like growth and development, which is particularly important for cancer cells. Since they have increased iron demands compared to healthy cells, it is expected that they could be more susceptible to treatment with iron compounds than healthy cells. In the present study, the cytotoxic effect of diiron compounds with isocyanide ligands (Xyl-NC, XylNC+DMAP, Ind-NC) was investigated on human cancer cell lines: A2780 ovarian cancer, MCF-7 breast cancer, and HCT116 colorectal carcinoma in vitro. Treatment with experimental compounds decreased the viability of all cancer cell lines, while A2780 was selected for further investigation as the most sensitive one. It was shown that treatment of A2780 cells with diiron compounds with isocyanide ligands caused ferroptosis, cell death induced by iron-dependent lipid peroxidation. Surprisingly, ferroptosis was accompanied by the scavenging of radicals causing oxidative and nitrosative stress - hydrogen peroxide and peroxynitrite. Additionally, all 3 compounds induced autophagy in A2780 cells. Co-treatment with the autophagy inhibitor 3-methyl adenine further decreased cell viability, suggesting that detected autophagy had cytoprotective role. Furthermore, treatment with investigated compounds significantly inhibited the proliferation of A2780 cells. Results obtained in this study indicate that diiron compounds with isocyanide ligands could become promising agents for cancer treatment and therefore, require additional attention and further biological assessment.