Aнтитуморски потенцијал изонимесулида и његових деривата карборана

Abstract

Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) у које између осталог спада нимесулид показали су антитуморски ефекат против различитих типо- ва туморских ћелијских линија. Потенцијални цитотоксични ефекат изониме- сулида, члана породице нимесулида, и његових деривата карборана одређен је на HT29, HCT116, MCF-7, А375 и А549 хуманим ћелијским линијама. Вијабил- ност свих тестираних ћелијских линија је дозно-зависно смањена, што је по- казано МТТ и CV тестовима. Селективност ових једињења према туморском фенотипу је показана на МRC-5 ћелијама и ћелијама перитонеалног ексудата мишa, под идентичним експерименталним условима. Проточна цитофлуото- метријска анализа је открила значајно смањење деобног потенцијала МCF-7 ћелија, након третмана изонимесулидом и његовим одабраним дериватима карборана (4а и 4б). Показано је да су карборански деривати изонимесулида изазвали снажну апоптозу која није била посредована активацијом каспазе. Са друге стране, изонимесулид је покренуо апоптозу посредовану активаци- јом каспаза и смањио пролиферацију знатно нижом стопом од његових кар- боранскх деривата. У даљем истраживању апоптозу потврђујемо пропидијум јодид бојењем МCF-7 ћелија применом флуоресцентне микроскопије. Код третираних ћелија уочавамо интензивну апоптозу која се манифестује непра- вилним обликом једара и кондензацијом хроматина. Коначно, инхибирана производња реактивних врста кисеоника и азота примећена је само у случају деривата 4б. Нове карактеристике изонимесулида и његових деривата карбо- рана огледају се у њиховом снажном антитуморном потенцијалу, што отвара бројне могућности за даља истраживања.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as nimesulide have shown antitumor effects against different types of tumor cell lines. The potential cytotoxic effect of isonimesulide, a member of the nimesulide family, and its carborane derivatives was determined against HT29, HCT116, MCF-7, A375, and A549 human cell lines. The viability of all tested cell lines was dose-dependently decreased as shown by 3-(4,5-dimethythiazol- 2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide and crystal violet assays. The selectivity of these compounds toward a tumor phenotype was demonstrated on MRC-5 and peritoneal exudate cells under identical experimental conditions. Flow cytometric analysis revealed a significant reduction in the division potential of MCF-7 cells treated with isonimesulide and two selected carborane derivatives (4a and 4b). Subsequently, isonimesulide carborane derivatives induced strong apoptosis which was not mediated by caspase activation. On the other hand, isonimesulide initiated caspase-mediated apoptosis and reduced proliferation at a significantly lower rate than its carborane derivatives. In further investigations, intensive apoptosis manifested with the irregular shape of nuclei, and chromatin condensation was confirmed by propidium iodide (PI) staining of treated MCF-7 cells using fluorescent microscopy. Finally, the inhibited production of reactive oxygen and nitrogen species (ROS/RNS) was observed only in the case of 4b. The new features of isonimesulide and its carborane derivatives are reflected in their strong antitumor potential, which opens numerous possibilities for further research.