Tамоксифен као вектор за платинске(II) и паладијумске(II) комплексе у третману рака дојке

Abstract

Рак дојке је најчешћи облик рака код жена са приближно 70% случајева који су позитивни на хормонске рецепторе (HR+). Прекомерна експресија естрогенског рецептора (ER) је уско повезана са пролиферацијом тумора. Антиестрогенске те- рапије, нпр. са тамоксифеном, су уобичајени и ефикасни приступи у лечењу ЕR+ рака дојке. Иако терапија тамоксифеном спада у групу циљаних терапија, његова ефикасност је доказана и код хормон-независних типова карцинома дојке, што указује на присуство других интрацелуларних циљних молекула. Иако је тамок- сифен показао значајну ефикасност у лечењу ER-позитивних карцинома дојке, бројни пацијенти су развили резистенцију. У циљу повећања његовог потенци- јала и превазилажења резистенције, тамоксифен је модификован металима као што су платина (Pt) и паладијум (Pd). Једињења заснована на Pt традиционално се користе у хемиотерапији, док комплекси Pd могу смањити токсичност и бити ефикаснији против одређених врста рака. Циљ ове студије био је да се процени ефикасност тамоксифена модификованог са Pt и Pd на панелу ћелијских линија рака дојке са различитим статусом експресије рецептора. Дериват тамоксифена који се користи као лиганд, смањио је вијабилност туморских ћелија независно од експресије ER, што указује да се његово антитуморско дејство може превас- ходно приписати ER-независном деловању. Експериментални лекови су изазвали апоптозу независну од каспаза, са израженијим ефектом у случају деривата на бази Pd. Ефикасност деривата Pd може се додатно повећати укидањем процеса аутофагије. Узето заједно, дериватизација тамоксифена је обећавајућа стратегија у дизајну хибридних молекула.

Breast cancer is the most prevalent form of cancer in women, with approximately 70% of cases being hormone receptor positive (HR+). While overexpression of estrogen receptor (ER) is closely related with tumor proliferation, anti-estrogen therapies, e.g., with tamoxifen, are common and effective approaches. Although treatment with tamoxifen belongs to the group of targeted therapies, its effectiveness has also been proven in hormone-independent types of breast cancer, which indicates the presence of intracellular off-targets. Apart of the fact that tamoxifen showed significant efficiency in the treatment of ER+ breast cancers, numerous patients developed resistance towards it. With an aim to amplify its potential and overcome resistance, tamoxifen has been modified with transition metals such as platinum (Pt) and palladium (Pd). Pt-based compounds have traditionally been used in cancer chemotherapy, while Pd complexes may lower the toxicity and be more effective against certain types of cancer. The aim of this study was to evaluate the efficacy of tamoxifen modified with Pt and Pd on a panel of breast cancer cell lines with different receptor expression status. The tamoxifen derivative used as ligand diminished the viability of tumor cells independently of ER expression, indicating that its antitumor action can be dominantly ascribed to a ER-independent action. The experimental drugs induced caspase independent apoptosis, with a more pronounced effect in the case of the Pd-based derivatives. The efficacy of the Pd derivate can be further increased by abolishment of the autophagic process. Taken together, derivatization of tamoxifen is a promising strategy for hybrid molecule design.