Повећана експресија GSTA4 у меланому подстиче избегавање антитуморског имунског одговора и повећава метастатски потенцијал

Abstract

IFNγ је кључни цитокин антитуморског имунског одговора. У ћелијама канцера, IFNγ стимулише производњу реактивних врста кисеоника. Настало стање оксидативног стреса доводи до оштећења ДНК и, последично, до сенесценције или до фероптозе, ћелијске смрти посредоване пероксидацијом липида. Неадекватан одговор на IFNγ је честа одлика канцера са способних да „побегну“ антитуморском имунском одговору. Уједно, овај дефект у одговору на IFNγ се сматра значајним чиниоцем ограниченог успеха имунотерапије код пацијанта са канцером. У овој студији, истражили смо како ћелије тумора избегавају антитуморски имунски одговор посредован цитокином IFNγ. Успоставили смо ћелијске линије меланома које су „побегле“ антитуморском имунском одговору и анализирали смо промене у њиховом фенотипу. Открили смо да су ћелије меланома које су избегле имунски одговор развиле резистенцију на оксидативни стрес индукован IFNγ. Кључни играч у овом процесу је глутатион-С-трансфераза (енг.GSTA4), члан породице ензима за детоксикацију који имају важну улогу у ћелијском одговору на оксидативни стрес. Осим тога, ћелије меланома које су избегле имунски одговор су стекле већи метастатски потенцијал in vivo, такође зависан од повећаног нивоа експресије GSTA4. Код пацијената са меланомом утврђено је да нижи ниво експресије GSTA4 корелира са бољом стопом преживљавања без метастаза. Такође, пацијенти са меланомом код којих је нижа GSTA4 екпресија боље реагују на анти-PD1 терапију и имају су бољу стопу преживљавања без прогресије тумора. Наши резултати расветљавају нови механизам помоћу којег ћелије канцера избегавају имунолошки надзор и повећавају свој метастатски потенцијал, развијањем резистенције на оксидативни стрес услед повећане експресије GSTA4. Стога, таргетирање молекула у одговору канцера на оксидативни стрес представља обећавајући терапеутски приступ за превазилажење резистенције на антитуморски имунски одговор и регулисање метастазирања.

IFNγ is a crucial cytokine in antitumor immunity. In cancer cells, IFNγ promotes excessive production of the reactive oxygen species. Oxidative stress leads to DNA damage and, consequently, triggers cellular senescence or ferroptosis, a type of cell death associated with increased lipid peroxidation. The IFNγ response defect is commonly observed in cancers that exhibit immunoevasive properties. This defect is considered a significant factor contributing to the limited success of cancer immunotherapy in patients with cancer. In this study, we explored how tumor cells evade the IFNγ-dependent immune response. We established immune-escape variants of melanoma cells and analyzed changes in their phenotype. We found that the immune-escape melanoma variants gained resistance to the IFNγ-induced oxidative stress response. The critical molecule in this process was glutathione- S-transferase-4 (GSTA4), a member of a family of detoxification enzymes that play an important role in cellular oxidative stress responses. In addition to the resistance to IFNγ-mediated antitumor immunity, the immune-escape melanoma variants acquired higher metastatic ability in vivo by a GSTA4-dependent mechanism. Melanoma patients with lower expression of GSTA4 had better prognosis in terms of metastasis-free survival rate. Additionally, melanoma patients with low GSTA4 expression were better responders to anti-PD1 therapy and showed a better progression-free survival rate. Our results reveal a novel mechanism by which cancer cells escape from immune surveillance and increase metastatic potential by developing resistance to oxidative stress responses through GSTA4 upregulation. Therefore, targeting the oxidative stress response in cancer cells presents a promising therapeutic approach for overcoming immune resistance and regulating metastatic progression.