Karakterizacija strukture i funkcije HMGB1 proteina u jetri pacova tokom eksperimentalno izazvanog dijabetesa tipa 1
Structural and functional characterization of HMGB1 protein in rat liver during experimentally-induced diabetes type 1
2018
Аутори:
Jovanović Stojanov, SofijaОстала ауторства
Martinović, VesnaMatić, Gordana
Grigorov, Ilijana
Тип документа:
Докторска теза (Објављена верзија)
Метаподаци
Приказ свих података о документуАпстракт:
Oksidativni stres i hronična inflamacija smatraju se glavnim uzrocima pojave dijabetičnih komplikacija, među kojima su i oštećenja jetre. Važnu ulogu medijatora ovih procesa može imati endogeni protein HMGB1, koji u vanćelijsku sredinu dospeva iz nekrotičnih, oštećenih i aktiviranih ćelija. Kako je u dijabetesu ponašanje HMGB1 proteina slabo izučavano, u ovoj doktorskoj disertaciji ispitivan je doprinos HMGB1 oštećenjima jetre pacova sa streptozotocinom-izazvanim DT1. Pokazano je da nivo oštećenja jetre tokom dijabetesa koreliše sa prisustvom vanćelijskog HMGB1. Ovaj protein, u dijabetičnoj jetri, biva strukturno modifikovan acetilacijom, fosforilacijom i O-GlcNAc glikozilacijom što koreliše sa njegovim izlaskom iz jedra ćelija u citoplazmu i povećanjem njegovog prisustva u jetri i serumu. Rezultati u vezi sa snižavanjem nivoa vanćelijskog HMGB1 tretmanom dijabetičnih pacova melatoninom ili etil piruvatom, ukazuju da HMGB1 doprinosi oštećenju jetre u dijabetesu održavanjem stanja hronične inflamacije, stišavanjem antioksidativne odbrane i stišavanjem regeneracije. Vanćelijski HMGB1 kroz interakcije sa TLR4 receptorom aktivira MAPK/NF-κB p65 i JAK1/STAT3 signalne puteve, doprinoseći povećanju produkcije proinflamacijskih citokina TNF-α i IL-6 i akutno-faznog proteina haptoglobina. Podsticanjem NF-κB p65 inflamacijskog puta, HMGB1 deluje negativno na citoprotektivni odgovor u dijabetičnoj jetri tako što onemogućava aktivnost Nrf2 proteina, odgovornog za stišavanje inflamacije i produkciju antioksidativnih enzima. Na stišavanje regenerativnog potencijala jetre, aktivirana HMGB1/TLR4 osa utiče preko uvećanja prisustva negativnih regulatora ćelijskog ciklusa - proteina p53 i p21, i smanjenjem nivoa ciklina D1. Dobijeni rezultati ukazuju na složenost delovanja HMGB1 proteina u dijabetesu i na značaj sprečavanja oslobađanja HMGB1 ili blokade HMGB1/TLR4 ose u cilju odlaganja nastanka oštećenja jetre.
Кључне речи:
HMGB1 protein; Dijabetes; Jetra; Oksidativni stres; Strukturne modifikacije; Inflamacija; RegeneracijaИзвор:
Universiy of Belgrade, Faculty of Biology, 2018, 1-169Финансирање / пројекти:
- Сигнални молекули у дијабетесу: идентификација потенцијалних биолошких маркера укључених у модификацију и интеграцију сигналних путева у циљу предикције и интервенције у дијабетесу (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-173020)
URI
http://uvidok.rcub.bg.ac.rs/handle/123456789/2615https://radar.ibiss.bg.ac.rs/handle/123456789/3106