Efekti anestezije indukovane propofolom na sinaptičku plastičnost, aktivnost dopaminskog sistema i ponašanje juvenilnih pacova
The effects of propofol induced anesthesia on synaptic plasticity, dopaminergic system activity and behaviour of juvenile rats
Апстракт:
Propofol je često korišćeni anestetik u modernoj medicini. Adiktivni potencijal propofola je uočen, kao i uticaj na memorijski proces. Međutim, oba fenomena su još uvek nedovoljno istražena. Imajući u vidu da je adolescencija period izuzetne osetljivosti na dejstvo adiktivnih supstanci i intenzivne maturacije mnemoničkog potencijala, cilj ovog rada je bio da se ispita uticaj jednokratnog izlaganja propofolskoj anesteziji, što je tipičan način kliničke primene anestetika, na dopaminsku signalizaciju, sinaptičku i neuronsku aktivnost u različitim regionima mozga i ponašanje juvenilnih/peripubertetskih pacova, kao model sistema humanog periadolescentnog razvoja. Efekti su analizirani 4, 24 i 48 sati nakon tretamana, kod mužjaka Wistar pacova starih 35 dana. Dobijeni rezultati su po prvi put ukazali da izlaganje propofolskoj anesteziji izaziva promene u ekspresiji/fosforilaciji signalnih molekula koji su već prepoznati kao značajni za dejstvo adiktivnih supstanci. Od svih analiziranih dopaminoceptivnih moždanih regiona (medijalni prefrontalni korteks, strijatum i talamus) jedino su u talamusu uočene značajne promene u ekspresiji fosforilisane/aktivirane forme DARPP-32 proteina, pokazatelja postsinaptičke dopaminske signalizacije, 4 i 24 sata nakon tretmana, i bile su praćene povećanom ekspresijom FosB/ΔFosB proteina, biohemijskog pokazatelja neuronske aktivnosti. Promene su lokalizovane u paraventrikularnom talamičkom jedru i mediodorzalnom talamusu. U strijatumu i medijalnom prefrontalnom korteksu je uočen porast u ekspresiji fosforilisane forme CaMKIIα, biohemijskog senzora sinaptičke aktivnosti koji ima važnu ulogu u pamćenju prethodnog izlaganja adiktivnim supstancama. Smanjenje u intenzitetu anksioznosti (procenjeno na osnovu rezultata dobijenih u testu svetlo/tamne kutije i uzdignutog krstastog lavirinta) je zabeleženo 24 sata nakon tretmana, kada je uočen i pad u ekspresiji FosB proteina u strijatumu, što se može tumačiti kao traženje senzacija usled smanjene aktivnosti moždanog regiona značajnog za osećaj zadovoljstva i motivisanost. Pojačan motorički odgovor na d-amfetamin i fenciklidin je uočen 24 sata nakon tretmana (ukrštena senzitizacija), kao potvrda da bez obzira na različite primarne mehanizme dejstva propofol i dve korišćene droge koriste iste neuronske puteve za ostvarivanje psihomotoričkih efekata. Rezultati studije su takođe ukazali da kod peripubertetskih pacova nakon izlaganja propofolskoj anesteziji postoje izvesne poteškoće u pozivanju memorije i memorisanju novih informacija u neaverzivnim memorijskim testovima (prostorna habituacija, prepoznavanje novog objekta), 24 sata nakon tretmana. Ove posledice su bile praćene promenama u ekspresiji molekula koji učestvuju u pozivanju i rekonsolidaciji epizodične memorije (BDNF/TrkB, Egr-1, ERK1/2, CaMKIIα, FosB/ΔFosB), u dorzalnom hipokampusu. Uočene poteškoće u prepoznavanju novine su u skladu sa malobrojnim kliničkim studijama, koje naglašavaju značaj kontrole osnovnih kognitivnih funkcija kod starije dece nakon izlaganja propofolskoj anesteziji. Takođe, u svim ispitivanim moždanim regionima osim u talamusu je zabeležen porast u ekspresiji fosforilisane forme Aducinβ proteina, što je indikacija za destabilizaciju citoskeleta i sinaptičku reorganizaciju. Gledano u celini, rezultati ove studije su ukazali da bolje razumevanje bioloških posledica primene propofola u juvenilnom/pubertetskom uzrastu može doprineti sagledavanju starosno zavisnih zdravstvenih rizika tretmana, koji su do sada intenzivno istraživani samo u ekstremima životne dobi, tj. u ranoj postnatalnoj i kasnoj životnoj fazi.
Кључне речи:
Propofol; Peripubertet; Zavisnost/adikcija; Anksioznost; Dopamin; Sinaptička aktivnost; Sinaptička stabilnost; Prostorna habituacija; Prepoznavanje novog objekta; Epizodična memorijaИзвор:
University of Belgrade, Faculty of Biology, 2018, 1-156Финансирање / пројекти:
- Пластичност мозга током старења: утицај дијеталне рестрикције и анестезије (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-173056)
URI
http://uvidok.rcub.bg.ac.rs/handle/123456789/2787https://radar.ibiss.bg.ac.rs/handle/123456789/3137