Uticaj dugotrajne dijetalne restrikcije na insulinski signalni put u mozgu pacova tokom starenja
The effect of long-term dietary restriction on insulin signaling pathway in rat brain during aging
Апстракт:
Starenje je normalan, fiziološki proces koji obuhvata sve organe i organske sisteme i tokom koga se organizam suočava sa nizom strukturnih i funkcionalnih promena. Starenje mozga je izrazito kompleksan proces, predstavljen nizom sukcesivnih događaja koji postepeno rezultiraju gubitkom kognitivnih i motornih funkcija. Postoji niz farmakoloških i sredinskih faktora koji su u stanju da odlože i/ili uspore mnoge od starosno-zavisnih procesa, a dijetalna restrikcija (DR) je jedna od najviše i najduže istraživanih. Mnogobrojni su eksperimentalni i epidemiološki podaci koji govore u prilog korisnih efekata restriktivnog režima ishrane, bez obzira da li se radi o svakodnevnoj, ili intermitentnoj dijeti, smanjenju količine hrane ili kalorija. Međutim, u poslednje vreme se sve više pojavljuju podaci koji dovode u pitanje univerzalnost korisnog dejstva dijete. Da bi ovakva intervencija postigla svoj optimalni efekat, neophodno je povesti računa o određenim specifičnostima prilikom uspostavljanja restriktivnog režima ishrane. Pre svega, pokazano je da stepen restrikcije igra bitnu ulogu u efektima koje ona proizvodi i da previše restriktivan režim ishrane može imati negativne posledice po organizam. Takođe, postoje indicije da nisu svi organski sistemi podjednako podložni procesima starenja, kao ni dejstvu dijete. Efekat dijete se može veoma razlikovati u zavisnosti od stepena i tipa restrikcije, pola i organa gde se efekat očekuje, kao i od starosti jedinke na koju se restriktivni režim primenjuje. Prvi korak u istraživanju korisnih efekata restrikcije hrane koja je iznosila 60% prosečnog dnevnog unosa hrane, bio je ispitati efekat različitih dijetalnih režima, odnosno efekte DR koja je različito trajala i koja je započeta u različitim životnim dobima kod mužjaka Wistar soja pacova. Praćen je čitav niz parametara u aktivnosti životinja i detektovane su značajne razlike u njihovim fizičkim i kognitivnim preformansama, kako tokom starenja, tako i pod uticajem različitih režima ishrane. Dugotrajna dijetalna restrikcija otpočeta u adultnom dobu je dovela do poboljšanja u izvođenju motoričkih i kognitivnih testova i do sveukupnog poboljšanog stanja organizma, što se ogledalo u smanjenoj krhkosti ovih životinja. Nasuprot tome, restriktivni režimi istog tipa, ali kasnijeg početka i/ili kraćeg trajanja, pokazali su se kao neuspešni u pokušaju da se izazovu korisni efekti i poboljša stanje organizma. Dijeta sa izrazito kasnim početkom i kratkog trajanja je dovela čak i do negativnih posledica po organizam, izazivajući dodatne poteškoće u habituaciji životinja i povečavajući njihovu krhkost. Shodno detektovanim rezultatima, za dalji nastavak istraživanja je izabrana dijeta za koju je pokazano da daje nedvosmisleno dobar efekat i dalje je ispitivan njen uticaj na energetski metabolizam mozga. Smatra se da je narušavanje homeostaze energetskog metabolizma jedan od vodećih uzroka koji leži u osnovi brojnih neurodegenerativnih bolesti koje se javljaju tokom starenja. Ključnu ulogu u metabolizmu glukoze i održavanju energetske homeostaze imaju proteini insulinskog signalnog puta koji su odgovorni za regulaciju unosa hranjivih materija, zatim AMPK kao glavni energetski senzor ćelije i glukozni transporteri koji omogućavaju ulazak glukoze u mozak i nervne ćelije. Novija istraživanja ukazuju da pomenuti proteini imaju važnu ulogu u procesima koji leže u osnovi efekata DR na starosno-zavisne promene. Upravo zato, važan aspekt ove doktorske disertacije predstavljao je ispitivanje promena u ekspresiji glukoznih transportera, AMPK proteina, Neuropeptida Y, insulina, insulinskog receptora, supstrata insulinskog receptora i protein kinaze B. Ispitivanja su sprovedena na nivou kore prednjeg mozga, hipokampusa i hipotalamusa, struktura u kojima je pokazano da dolazi do znatnog narušavanja energetske homeostaze tokom starenja. Dobijene promene su sagledane u odnosu na promene relevantnih biohemijskih parametara u serumu, kao što su glukoza, insulin, holesterol i trigliceridi. Zaključeno je da dugotrajna dijetalna restrikcija dovodi do niza promena, koje uključuju povećanje nivoa NPY proteina i insulina, utišavanje insulinskog signalnog puta u hipotalamusu i hipokampusu, kao i do bolje snabdevenost kore velikog mozga i hipokampusa dovoljnom količinom energije. Sve ove promene su zajedno doprinele poboljšanju kognitivnih i motoričkih performansi životinja u dubokoj starosti. Rezultati ove doktorske disertacije upućuju na korisnost restriktivnog režima ishrane, ali istovremeno nameću limite u pogledu trenutka uvođenja ovakvog režima ishrane i dužine trajanja, uzimajući u obzir negativne efekte do kojih DR može dovesti u određenim slučajevima.
Кључне речи:
Mozak; Dijetalna restrikcija; Starenje; Krhkost; Motorička aktivnost; Habituacija; Prostorna memorija; Energetska homeostaza; Metabolizam glukoze; InsulinИзвор:
University of Belgrade, Faculty of Biology, 2019, 1-155Финансирање / пројекти:
- Пластичност мозга током старења: утицај дијеталне рестрикције и анестезије (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-173056)