Antikancerski potencijal inhibitora protonske pumpe pantoprazola

Abstract

I pored stalnog napretka lečenja kancera, ova bolest ostaje druga po smrtnosti u svetu. Kako bi se skratio vremenski i finansijski zahtevan proces razvoja novih hemoterapeutika poslednjih desetak godina intezivno se radi na ispitivanju antikancerskog potencijala lekova koji se već koriste u terapiji drugih bolesti. U ovom radu smo proučavali potencijalni antikancerski efekat inhibitora protonske pumpe pantoprazola (PPZ), terapeutika koji se standardno koristi u lečenju kiselinskih gastrointestinalnih poremećaja. Citotoksični efekat PPZ je ispitivan u kulturama humanog U251 glioblastoma, humanog H460 nesitnoćelijskog karcinoma pluća i mišjeg B16 melanoma. Pokazano je da PPZ aktiviranoj apoptozi u svim ispitivanim ćelijskim linijama prethodi povećana produkcija reaktivnih vrsta kiseonika, depolarizacija mitohondrija i aktivacija kaspaza. U prisustvu PPZ detektovano je povećanje LC3 II proteina ukazujući na aktivaciju autofagije. Detaljnijim ispitivanjem mehanizma koji je u osnovi toksičnog efekta PPZ, utvrđeno je da PPZ aktivira AKT/AMPK signalni put u ispitivanim ćelijskim linijama i stimuliše AMPK zavisnu citoprotektivnu autofagiju u U251 i B16 ćelijskim linijama. Sa druge strane, autofagija aktivirana u ćelijama karcinoma pluća je citotoksična. Sumirano, PPZ ispoljava značajan antikancerski potencijal prema U251, H460 i B16 ćelijama izazivajući apoptozu, pri čemu uloga autofagije u smrti ćelija može biti citoprotektivna ili citotoksična i zavisi od tipa ćelija. Dodatna farmakološka modulacija autofagije mogla bi poboljšati antikancerski potencijal pantoprazola.

И поред сталног напретка лечења канцера, ова болест остаје друга по смртности у свету. Како би се скратио временски и финансијски захтеван процес развоја нових хемотерапеутика последњих десетак година интезивно се ради на испитивању антиканцерског потенцијала лекова који се већ користе у терапији других болести. У овом раду смо проучавали потенцијални антиканцерски ефекат инхибитора протонске пумпе пантопразола (ППЗ), терапеутика који се стандардно користи у лечењу киселинских гастроинтестиналних поремећаја. Цитотоксични ефекат ППЗ је испитиван у културама хуманог U251 глиобластома, хуманог H460 неситноћелијског карцинома плућа и мишјег B16 меланома. Показано је да ППЗ активираној апоптози у свим испитиваним ћелијским линијама претходи повећана продукција реактивних врста кисеоника, деполаризација митохондрија и активација каспаза. У присуству ППЗ детектовано је повећање LC3 II протеина указујући на активацију аутофагије. Детаљнијим испитивањем механизма који је у основи токсичног ефекта ППЗ, утврђено је да ППЗ активира AKT/AMPK сигнални пут у испитиваним ћелијским линијама и стимулише AMPK зависну цитопротективну аутофагију у U251 и B16 ћелијским линијама. Са друге стране, аутофагија активирана у ћелијама карцинома плућа је цитотоксична. Сумирано, ППЗ испољава значајан антиканцерски потенцијал према U251, H460 и B16 ћелијама изазивајући апоптозу, при чему улога аутофагије у смрти ћелија може бити цитопротективна или цитотоксична и зависи од типа ћелија. Додатна фармаколошка модулација аутофагије могла би побољшати антиканцерски потенцијал пантопразола.