TY  - GEN
AU  - Mojić, Marija
AU  - Ucche, Sisca
AU  - Yokoyama, Satoru
AU  - Hayakawa, Yoshihiro
PY  - 2023
UR  - http://radar.ibiss.bg.ac.rs/handle/123456789/6263
AB  - IFNγ је кључни цитокин антитуморског имунског одговора. У ћелијама канцера, IFNγ стимулише производњу реактивних врста кисеоника. Настало стање
оксидативног стреса доводи до оштећења ДНК и, последично, до сенесценције
или до фероптозе, ћелијске смрти посредоване пероксидацијом липида. Неадекватан одговор на IFNγ је честа одлика канцера са способних да „побегну“
антитуморском имунском одговору. Уједно, овај дефект у одговору на IFNγ се
сматра значајним чиниоцем ограниченог успеха имунотерапије код пацијанта
са канцером.
У овој студији, истражили смо како ћелије тумора избегавају антитуморски
имунски одговор посредован цитокином IFNγ. Успоставили смо ћелијске линије меланома које су „побегле“ антитуморском имунском одговору и анализирали смо промене у њиховом фенотипу. Открили смо да су ћелије меланома
које су избегле имунски одговор развиле резистенцију на оксидативни стрес
индукован IFNγ. Кључни играч у овом процесу је глутатион-С-трансфераза
(енг.GSTA4), члан породице ензима за детоксикацију који имају важну улогу у
ћелијском одговору на оксидативни стрес. Осим тога, ћелије меланома које су
избегле имунски одговор су стекле већи метастатски потенцијал in vivo, такође
зависан од повећаног нивоа експресије GSTA4. Код пацијената са меланомом
утврђено је да нижи ниво експресије GSTA4 корелира са бољом стопом преживљавања без метастаза. Такође, пацијенти са меланомом код којих је нижа
GSTA4 екпресија боље реагују на анти-PD1 терапију и имају су бољу стопу преживљавања без прогресије тумора.
Наши резултати расветљавају нови механизам помоћу којег ћелије канцера избегавају имунолошки надзор и повећавају свој метастатски потенцијал, развијањем резистенције на оксидативни стрес услед повећане експресије GSTA4. Стога,
таргетирање молекула у одговору канцера на оксидативни стрес представља обећавајући терапеутски приступ за превазилажење резистенције на антитуморски
имунски одговор и регулисање метастазирања.
AB  - IFNγ is a crucial cytokine in antitumor immunity. In cancer cells, IFNγ promotes excessive
production of the reactive oxygen species. Oxidative stress leads to DNA damage
and, consequently, triggers cellular senescence or ferroptosis, a type of cell death associated
with increased lipid peroxidation. The IFNγ response defect is commonly observed in
cancers that exhibit immunoevasive properties. This defect is considered a significant factor
contributing to the limited success of cancer immunotherapy in patients with cancer.
In this study, we explored how tumor cells evade the IFNγ-dependent immune response.
We established immune-escape variants of melanoma cells and analyzed changes in their
phenotype. We found that the immune-escape melanoma variants gained resistance to
the IFNγ-induced oxidative stress response. The critical molecule in this process was glutathione-
S-transferase-4 (GSTA4), a member of a family of detoxification enzymes that
play an important role in cellular oxidative stress responses. In addition to the resistance
to IFNγ-mediated antitumor immunity, the immune-escape melanoma variants acquired
higher metastatic ability in vivo by a GSTA4-dependent mechanism. Melanoma patients
with lower expression of GSTA4 had better prognosis in terms of metastasis-free survival
rate. Additionally, melanoma patients with low GSTA4 expression were better responders
to anti-PD1 therapy and showed a better progression-free survival rate.
Our results reveal a novel mechanism by which cancer cells escape from immune
surveillance and increase metastatic potential by developing resistance to oxidative
stress responses through GSTA4 upregulation. Therefore, targeting the oxidative stress
response in cancer cells presents a promising therapeutic approach for overcoming immune
resistance and regulating metastatic progression.
PB  - Kragujevac: Serbian Society for Immunology, Molecular Oncology and Regenerative Medicine
T2  - Abstract Book: The second Serbian Molecular Medicine Congress; 2023 Oct 6-8; Foča, Bosnia and Herzegovina
T1  - Повећана експресија GSTA4 у меланому подстиче избегавање антитуморског имунског одговора и повећава метастатски потенцијал
T1  - GSTA4 upregulation promotes melanoma immune evasion and metastasis
SP  - 53
EP  - 55
UR  - https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_ibiss_6263
ER  - 

@misc{
author = "Mojić, Marija and Ucche, Sisca and Yokoyama, Satoru and Hayakawa, Yoshihiro",
year = "2023",
abstract = "IFNγ је кључни цитокин антитуморског имунског одговора. У ћелијама канцера, IFNγ стимулише производњу реактивних врста кисеоника. Настало стање
оксидативног стреса доводи до оштећења ДНК и, последично, до сенесценције
или до фероптозе, ћелијске смрти посредоване пероксидацијом липида. Неадекватан одговор на IFNγ је честа одлика канцера са способних да „побегну“
антитуморском имунском одговору. Уједно, овај дефект у одговору на IFNγ се
сматра значајним чиниоцем ограниченог успеха имунотерапије код пацијанта
са канцером.
У овој студији, истражили смо како ћелије тумора избегавају антитуморски
имунски одговор посредован цитокином IFNγ. Успоставили смо ћелијске линије меланома које су „побегле“ антитуморском имунском одговору и анализирали смо промене у њиховом фенотипу. Открили смо да су ћелије меланома
које су избегле имунски одговор развиле резистенцију на оксидативни стрес
индукован IFNγ. Кључни играч у овом процесу је глутатион-С-трансфераза
(енг.GSTA4), члан породице ензима за детоксикацију који имају важну улогу у
ћелијском одговору на оксидативни стрес. Осим тога, ћелије меланома које су
избегле имунски одговор су стекле већи метастатски потенцијал in vivo, такође
зависан од повећаног нивоа експресије GSTA4. Код пацијената са меланомом
утврђено је да нижи ниво експресије GSTA4 корелира са бољом стопом преживљавања без метастаза. Такође, пацијенти са меланомом код којих је нижа
GSTA4 екпресија боље реагују на анти-PD1 терапију и имају су бољу стопу преживљавања без прогресије тумора.
Наши резултати расветљавају нови механизам помоћу којег ћелије канцера избегавају имунолошки надзор и повећавају свој метастатски потенцијал, развијањем резистенције на оксидативни стрес услед повећане експресије GSTA4. Стога,
таргетирање молекула у одговору канцера на оксидативни стрес представља обећавајући терапеутски приступ за превазилажење резистенције на антитуморски
имунски одговор и регулисање метастазирања., IFNγ is a crucial cytokine in antitumor immunity. In cancer cells, IFNγ promotes excessive
production of the reactive oxygen species. Oxidative stress leads to DNA damage
and, consequently, triggers cellular senescence or ferroptosis, a type of cell death associated
with increased lipid peroxidation. The IFNγ response defect is commonly observed in
cancers that exhibit immunoevasive properties. This defect is considered a significant factor
contributing to the limited success of cancer immunotherapy in patients with cancer.
In this study, we explored how tumor cells evade the IFNγ-dependent immune response.
We established immune-escape variants of melanoma cells and analyzed changes in their
phenotype. We found that the immune-escape melanoma variants gained resistance to
the IFNγ-induced oxidative stress response. The critical molecule in this process was glutathione-
S-transferase-4 (GSTA4), a member of a family of detoxification enzymes that
play an important role in cellular oxidative stress responses. In addition to the resistance
to IFNγ-mediated antitumor immunity, the immune-escape melanoma variants acquired
higher metastatic ability in vivo by a GSTA4-dependent mechanism. Melanoma patients
with lower expression of GSTA4 had better prognosis in terms of metastasis-free survival
rate. Additionally, melanoma patients with low GSTA4 expression were better responders
to anti-PD1 therapy and showed a better progression-free survival rate.
Our results reveal a novel mechanism by which cancer cells escape from immune
surveillance and increase metastatic potential by developing resistance to oxidative
stress responses through GSTA4 upregulation. Therefore, targeting the oxidative stress
response in cancer cells presents a promising therapeutic approach for overcoming immune
resistance and regulating metastatic progression.",
publisher = "Kragujevac: Serbian Society for Immunology, Molecular Oncology and Regenerative Medicine",
journal = "Abstract Book: The second Serbian Molecular Medicine Congress; 2023 Oct 6-8; Foča, Bosnia and Herzegovina",
title = "Повећана експресија GSTA4 у меланому подстиче избегавање антитуморског имунског одговора и повећава метастатски потенцијал, GSTA4 upregulation promotes melanoma immune evasion and metastasis",
pages = "53-55",
url = "https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_ibiss_6263"
}

Mojić, M., Ucche, S., Yokoyama, S.,& Hayakawa, Y.. (2023). Повећана експресија GSTA4 у меланому подстиче избегавање антитуморског имунског одговора и повећава метастатски потенцијал. in Abstract Book: The second Serbian Molecular Medicine Congress; 2023 Oct 6-8; Foča, Bosnia and Herzegovina
Kragujevac: Serbian Society for Immunology, Molecular Oncology and Regenerative Medicine., 53-55.
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_ibiss_6263

Mojić M, Ucche S, Yokoyama S, Hayakawa Y. Повећана експресија GSTA4 у меланому подстиче избегавање антитуморског имунског одговора и повећава метастатски потенцијал. in Abstract Book: The second Serbian Molecular Medicine Congress; 2023 Oct 6-8; Foča, Bosnia and Herzegovina. 2023;:53-55.
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_ibiss_6263 .

Mojić, Marija, Ucche, Sisca, Yokoyama, Satoru, Hayakawa, Yoshihiro, "Повећана експресија GSTA4 у меланому подстиче избегавање антитуморског имунског одговора и повећава метастатски потенцијал" in Abstract Book: The second Serbian Molecular Medicine Congress; 2023 Oct 6-8; Foča, Bosnia and Herzegovina (2023):53-55,
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_ibiss_6263 .

TY  - JOUR
AU  - Ueno, Suguru
AU  - Mojić, Marija
AU  - Ohashi, Yoshimi
AU  - Higashi, Nobuaki
AU  - Hayakawa, Yoshihiro
AU  - Irimura, Tatsuro
PY  - 2011
UR  - https://radar.ibiss.bg.ac.rs/handle/123456789/1253
AB  - Although the importance of glycans in malignant cell behavior is well documented, the potential involvement of endogenous lectins as modifiers of progression and metastasis in the tumor microenvironment has not been explored. In this study, we show that loss of the hepatic asialoglycoprotein receptor (ASGPR) in mice severely reduces the frequency of spontaneous lung metastasis after intrahepatic implantation of murine Lewis lung carcinoma (3LL) cells. Conversely, in vitro treatment with recombinant ASGPR increased the invasive and metastatic capacity of 3LL cells before intrahepatic implantation. ASGPR treatment in vitro increased the expression and production of matrix metalloproteinase-9 through activation of the epidermal growth factor receptor-extracellular signal-regulated kinase (EGFR-ERK) pathway. Our findings identify ASGPR as a novel important factor that responds to endogenous lectins in the tumor microenvironment to promote cancer metastasis by activating the EGFR-ERK pathway through interactions with counter-receptors on cancer cells. Cancer Res; 71(20); 6419-27. (C) 2011 AACR.
T2  - Cancer Research
T1  - Asialoglycoprotein Receptor Promotes Cancer Metastasis by Activating the EGFR-ERK Pathway
IS  - 20
VL  - 71
EP  - 6427
UR  - https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_ibiss_1253
ER  - 

@article{
author = "Ueno, Suguru and Mojić, Marija and Ohashi, Yoshimi and Higashi, Nobuaki and Hayakawa, Yoshihiro and Irimura, Tatsuro",
year = "2011",
abstract = "Although the importance of glycans in malignant cell behavior is well documented, the potential involvement of endogenous lectins as modifiers of progression and metastasis in the tumor microenvironment has not been explored. In this study, we show that loss of the hepatic asialoglycoprotein receptor (ASGPR) in mice severely reduces the frequency of spontaneous lung metastasis after intrahepatic implantation of murine Lewis lung carcinoma (3LL) cells. Conversely, in vitro treatment with recombinant ASGPR increased the invasive and metastatic capacity of 3LL cells before intrahepatic implantation. ASGPR treatment in vitro increased the expression and production of matrix metalloproteinase-9 through activation of the epidermal growth factor receptor-extracellular signal-regulated kinase (EGFR-ERK) pathway. Our findings identify ASGPR as a novel important factor that responds to endogenous lectins in the tumor microenvironment to promote cancer metastasis by activating the EGFR-ERK pathway through interactions with counter-receptors on cancer cells. Cancer Res; 71(20); 6419-27. (C) 2011 AACR.",
journal = "Cancer Research",
title = "Asialoglycoprotein Receptor Promotes Cancer Metastasis by Activating the EGFR-ERK Pathway",
number = "20",
volume = "71",
pages = "6427",
url = "https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_ibiss_1253"
}

Ueno, S., Mojić, M., Ohashi, Y., Higashi, N., Hayakawa, Y.,& Irimura, T.. (2011). Asialoglycoprotein Receptor Promotes Cancer Metastasis by Activating the EGFR-ERK Pathway. in Cancer Research, 71(20).
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_ibiss_1253

Ueno S, Mojić M, Ohashi Y, Higashi N, Hayakawa Y, Irimura T. Asialoglycoprotein Receptor Promotes Cancer Metastasis by Activating the EGFR-ERK Pathway. in Cancer Research. 2011;71(20):null-6427.
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_ibiss_1253 .

Ueno, Suguru, Mojić, Marija, Ohashi, Yoshimi, Higashi, Nobuaki, Hayakawa, Yoshihiro, Irimura, Tatsuro, "Asialoglycoprotein Receptor Promotes Cancer Metastasis by Activating the EGFR-ERK Pathway" in Cancer Research, 71, no. 20 (2011),
https://hdl.handle.net/21.15107/rcub_ibiss_1253 .